基于數據挖掘的白塞病中醫用藥規律研究

劉俊麗 徐 偉

白塞病是一種以血管炎為病理基礎的自身免疫性疾病，可累及所有形態及管徑的血管，以反復的口腔黏膜潰瘍、外陰潰瘍、皮膚損害和眼部病變為主要特征，嚴重時可累及關節、肺、中樞神經系統和胃腸道系統[1]。白塞病臨床癥狀類似于中醫之“狐惑病”，其病名首見于《金匱要略·百合病狐惑陰陽毒病脈證并治第三》中，謂：“狐惑之為病，狀如傷寒，默默欲眠，目不得閉，臥起不安，蝕于喉為惑，蝕于陰為狐，不欲飲食，惡聞食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白，蝕于上部則聲喝，甘草瀉心湯主之”。目前西醫治療較為局限且不良作用較大，雖然中醫中藥對白塞病治療具有辨證論治、整體調理、不良反應小的優點，但目前沒有一個規范化的辨證用藥標準。因此本研究通過檢索近30年來中醫藥治療白塞病的相關文獻，運用統計學方法、關聯規則和聚類分析法對其用藥情況進行數據挖掘，總結現代醫家治療此病的臨床用藥規律，為中醫藥治療白塞病提供選擇用藥依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源采用計算機檢索與人工檢索相結合方法，計算機檢索中國知識資源總庫(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(WanFang)、維普網(VIP)，設定檢索年限為1990年1月—2020年12月。

1.2 納入標準①納入治療白塞病的專家經驗、臨床研究；②劑型為中藥湯劑，如有2種及2種以上的治療方法，只要包含中藥湯劑則計入統計；③有明確的參考療效標準或療效記載，所用方劑必須有明確的藥物組成。

1.3 排除標準①重復發表的論文或重復引用的文獻內容；②資料來源不清、與臨床實際情況明顯不符者。

1.4 中藥名稱術語和歸類的規范按照新世紀全國高等中醫藥院校規劃教材《中藥學》[2]《中藥大辭典》[3]進行規范化處理。

1.5 數據預處理將原始資料數據量化后錄入計算機，用Excel建立中藥數據庫，輸入每味藥物的性、味、歸經、功效，并將其數字化，出現記為“1”,不出現記為“0”，由2人分別輸入數據，完成后交叉核對。

1.6 統計學處理與資料分析①將Excel數據庫導入軟件SPSS 22.0，對藥物進行描述性分析，研究藥物頻次；②運用SPSS Modeler 14.2中簡單關聯規則的Apriori算法以及復雜網絡圖進行數據挖掘分析；③利用SPSS 22.0中的系統聚類法，區間使用Pearson相關性，將藥物作為變量依據，進行聚類分析并繪制樹狀圖。

2 結果

2.1 藥物頻次情況納入白塞病文獻269篇，其中醫案146篇，臨床研究123篇。統計中藥用藥總頻次3825次，使用中藥共173味。其中用藥頻次>25的藥物共45味,依次如下：甘草202，生地黃139，黃芩132，黃連127，當歸117，牡丹皮95，黃柏94，金銀花88，赤芍86，梔子76，玄參74，茯苓74，黃芪69，柴胡68，白術64，澤瀉64，龍膽草61，姜半夏60，土茯苓59，白芍59，車前草57，連翹57，炙甘草54，知母54，薏苡仁50，麥冬49，干姜47，竹葉45，菊花44，黨參43，苦參38，大黃38，木通34，丹參33，熟地黃33，蒼術33，石膏33，枸杞子32，山藥32，山萸肉30，赤小豆29，川芎29，紅花28，牛膝28，白花蛇舌草26。

2.2 藥物關聯(藥對)分析對前30味中藥進行關聯規則分析，經過多次條件反復擬合，選擇支持度、置信度均較高的序列關聯規則。置信度表示前者出現時，后者出現的概率；支持度表示兩者同時出現的概率。設定最低條件支持度15%，最小規則置信度80%，最大前項數5，得出高支持度2味常用藥對有黃芩、生甘草，黃連、生甘草、黃柏、生甘草等。見表1；高支持度3味常用藥對有黃芩、黃連、生甘草。見表2。所得藥物提升度皆大于1。以網絡圖進行展示。見圖1。

表1 2味常用藥對關聯分析

表2 3味常用藥對關聯分析

圖1 常見藥物網絡圖

2.3 藥物聚類情況分析根據聚類樹狀圖，并結合臨床實際，可生成7個聚類方。A1半夏、干姜、黃芩、黃連、生甘草、大黃,安中解毒為主，A2土茯苓、苦參、赤小豆，清熱利濕為主，A3柴胡、龍膽草、梔子、車前草、木通、澤瀉、生地黃、石膏、竹葉，清熱除濕、養陰生津為主，A4當歸、川芎、紅花，活血化瘀為主，A5茯苓、薏苡仁、白術、黨參、黃芪、炙甘草，滲濕健脾益氣為主，A6金銀花、連翹、牡丹皮、赤芍、玄參、枸杞子、山萸肉、山藥、熟地黃、菊花、黃柏、知母、蒼術，滋陰解毒、活血燥濕為主，A7白芍、麥冬、丹參、牛膝、白花蛇舌草，滋陰生津、清熱解毒為主。見圖2。

圖2 聚類樹狀圖

3 討論

白塞氏病是目前較難治的慢性疾病之一,目前認為在炎癥活動期,糖皮質激素治療可暫時抑制炎癥,但長期應用不能防止復發,復發可使新的損害在治療期間出現，用免疫抑制劑治療,其不僅毒副作用大,且在減量或停藥后容易復發,近幾年中醫中藥治療越來越受關注,治療此病可取得滿意效果,且不易復發,是目前治療此病的較好方法。白塞病屬于中醫“狐惑病”范疇，歷代醫家認為此病病因病機為外感濕熱、情志不暢、飲食不節、嗜辛辣刺激等導致臟腑功能失調，或肝郁化熱,虛熱內擾,或脾虛失運,水濕不化，熱盛蘊毒，濕著熱戀，留著于肌竅、關節、經絡而發病，瘀阻脈絡，病久損及陰陽，脾腎兩虛,肝腎不足，形成本虛標實,虛實夾雜的復雜病證[4，5]。基本病機為熱毒、濕熱、血瘀、體虛，其中熱毒是發病的關鍵，濕熱瘀毒互結是白塞氏病發病的病理基礎，貫穿白塞病始終。

在本研究高頻用藥分析中，用藥次數最多的是生甘草，其次是生地黃、黃芩、黃連、當歸。甘草取生用主要是清熱解毒，兼以益氣健脾，使脾旺則濕自除。《本草綱目》曰：“生則微涼，味不佳，炙則溫”。用甘草作為主藥最為符合白塞病病機；生甘草又歸肺經，循喉嚨，有明確的利咽消瘡功效，對于白塞病“蝕喉嚨”咽部癥狀有一定的利咽消腫效果。西醫學認為白塞病的基本病理變化是血管炎，其對糖皮質激素敏感，甘草的主要成分為甘草酸，具有抗炎、抗病毒、解毒及增強免疫功能等作用[6]，甘草酸有糖皮質激素可的松樣藥理作用，而無激素的依賴性和免疫抑制劑的不良反應，因而在臨床廣泛用于替代糖皮質激素調節細胞免疫功能[7]。肝腎陰虛亦屬于此病“本虛”的一種，若肝腎陰虛，則易招致濕邪，濕從熱化，又易耗血傷津，終致肝腎俱虛，生地黃補益肝腎，清熱生津，涼血散瘀、解毒止痛，歸肝腎經而擅治肝腎陰虛火旺之證，現代藥理學研究發現，地黃對血液系統、心腦血管系統、中樞神經系統和免疫系統有顯著調節、抗菌保護黏膜作用[8，9]。此病中熱毒是發病關鍵，濕熱瘀毒互結是病理基礎,濕盛肉腐則成膿，濕熱內盛則敗營血而生瘡，上攻口目，則口舌生瘡，目睛紅赤；阻于中焦，則胃中痞滿嘈雜；濕熱下注，則下體破潰流膿，故用黃芩、黃連清熱燥濕兼以解毒，共清心胃之火，又引濕熱從下焦而去，是白塞病常用的清熱解毒藥物。現代藥理學研究表明黃芩、黃連具有抗炎、抗病毒、抗氧化、調節腸道菌群作用[10，11]。

在藥物關聯分析中，網絡圖提示，兩藥物間連線顏色越深、寬度越大則兩者間相關性越強[12]。從結果中看出，藥對主要以生甘草合用清熱解毒藥，如黃芩、黃連、黃柏、金銀花、龍膽草、連翹等。火為熱之極，毒為火之聚，火毒熾盛，外浸肌表，腐肉成膿，則發為口舌、外陰生瘡，火毒內陷營血，皮膚瘀斑，火熱傷津耗液則易致口渴、多汗，若火毒內攻肺胃心肝，則多發口腔、舌面潰瘍，目赤干澀。可見火毒是白塞病基本病機中最重要的病理因素，但患者多存在本虛(脾胃氣虛等)，故用生甘草既清熱解毒，又兼顧補益脾胃，固本清源，虛實兼顧，又根據癥狀病位所屬三焦不同，合用黃芩、黃連、黃柏分部位論治，如黃芩多清上焦之熱，黃連清中焦之熱，黃柏清瀉下焦火熱。藥對半夏、黃芩、黃連中，半夏燥濕化痰，黃芩、黃連苦寒泄降、清熱燥濕解毒，治療證屬痰熱、濕熱型白塞病。正如《金匱玉函經二注》言:“狐惑病,謂蟲蝕上下也……蓋因濕熱久停,蒸腐氣血而成瘀濁,于是風化所腐為蟲也”。

在藥物聚類分析中，A1由半夏、干姜、黃芩、黃連、生甘草、大黃組成，此為甘草瀉心湯基本方，白塞病濕邪為患，主要責之于脾虛，脾虛則濕盛，另外感受外來邪氣是外在條件，濕熱毒瘀膠結，耗傷正氣，無力托毒外出是白塞病的最終結果，故治療上應以清熱化濕，安中解毒為主，甘草瀉心湯清利濕熱以治其標，健脾和中以治其本，方中黃芩、黃連苦寒燥濕、清熱解毒，干姜、半夏辛開苦降以除濕，生甘草助清熱解毒兼健脾除濕；又加用大黃清熱通便，使熱毒從大便而去，適用于白塞病屬脾虛濕熱證。A2由土茯苓、苦參、赤小豆組成，其中土茯苓清熱解毒，利水滲濕，善治關節不利，苦參燥濕殺蟲利尿，正如《滇南本草》：“涼血，解熱毒，疥癩，膿窠瘡，療皮膚瘙癢，血風癬瘡”，赤小豆利水滲濕，三者共奏清利濕熱，引濕熱從小便而去，使邪有出路，適用于白塞病濕熱蘊結屬濕大于熱證。A3由柴胡、龍膽草、梔子、車前草、木通、澤瀉、生地黃、石膏、竹葉組成，為龍膽瀉肝湯加減方，龍膽瀉肝湯適用于肝膽濕熱或肝膽火熱證，石膏、竹葉清氣分熱，防止火熱傷津耗液而起到顧護津液的作用。A4由當歸、川芎、紅花組成，當歸養血，川芎活血行氣，紅花活血通絡，共奏活血而不傷血，補血而不澀滯之功，適用于白塞病屬氣滯血瘀、經絡不通證。A5由茯苓、薏苡仁、白術、黨參、黃芪、炙甘草組成，全方滲濕健脾益氣，適用白塞病證屬脾虛濕盛證。A6由金銀花、連翹、牡丹皮、赤芍、玄參、枸杞子、山萸肉、山藥、熟地黃、菊花、黃柏、知母、蒼術組成，為知柏地黃丸加減方。其中知柏地黃丸補益肝腎，瀉火堅陰，連翹清熱解毒善治疔瘡，金銀花、菊花解表清熱解毒，牡丹皮、赤芍清熱涼血，玄參瀉火解毒、滋陰生津、消癰腫，蒼術苦溫燥濕。全方起到滋陰解毒、活血燥濕之功，適用于白塞病屬肝腎陰虛、熱毒內盛證。A7由白芍、麥冬、丹參、牛膝、白花蛇舌草組成，白芍、麥冬滋補肝胃之陰，丹參清心解毒、活血涼血，牛膝活血且引血下行，白花蛇舌草清熱解毒，善治癰瘡潰瘍，正如《泉州本草》：“清熱散瘀，消癰解毒。治癰疽瘡瘍，瘰疬”，現代藥理學研究表明，白花蛇舌草可通過刺激淋巴細胞和巨噬細胞的增殖作用，起到抗菌抗炎、抗氧化、增強機體免疫作用，全方共奏滋陰生津、清熱解毒之功，適用于白塞病緩解期熱毒傷陰證[13-15]。

綜上，本研究利用數據挖掘技術對中藥治療白塞病文獻進行統計分析，發現白塞病屬于本虛標實，虛實夾雜證。本虛以脾胃氣虛、肝腎陰虛為主；標實以熱毒、濕熱、血瘀、痰濕為主。因此，用藥以清熱解毒、補益脾胃肝腎、利水滲濕為主，兼顧豁痰活血。并結合辨病、辨證依據進行隨證加減化裁，初步揭示了中醫藥治療白塞病的用藥規律，可為白塞病臨床治療提供參考依據。