煙霧病顱內(nèi)外血管重建術(shù)后新生血管能力的相關(guān)因素分析

仇誠,張燕平,余志強(qiáng),趙金兵,陳立久,張光緒,馬駿,何升學(xué)

煙霧病(moyamoya disease,MMD)是一種病因不明、起病緩慢、逐漸加重的一種閉塞性腦血管疾病。1969年，由日本學(xué)者Suzuki和Takaku首先報道[1]。由于這種顱底異常血管網(wǎng)在腦血管造影圖像上形似裊裊升起的煙霧，故稱為“煙霧病”。目前對該疾病的外科治療，主要包括直接血管重建手術(shù)、間接血管重建手術(shù)及聯(lián)合手術(shù)方式。雖然有眾多的手術(shù)方式，但對于血運重建手術(shù)的療效仍然存在爭議[2]，本研究主要采取聯(lián)合手術(shù)顳淺動脈-大腦中動脈分支吻合術(shù)(superficial temporal artery-middle cerebral artery anastomosis，STA-MCA)+ 腦-硬腦膜-顳肌血管融合術(shù)(encephalo-duro-myo-synangiosis，EDMS)和間接EDMS兩種手術(shù)方式。基于此，本研究回顧性分析2018年6月—2021年6月南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院手術(shù)治療166例煙霧病患者的臨床資料，為臨床提供更有效的治療方案?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入166例煙霧病患者，共計249側(cè)大腦半球接受手術(shù)治療。其中198側(cè)行聯(lián)合手術(shù)，51側(cè)行間接手術(shù)治療；男89例(135側(cè))，女77例(114側(cè))；年齡14～69歲，平均年齡(47.22±11.59)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者行腦血管DSA確診煙霧病，并符合《2012年煙霧病診斷治療指南(日本)的解讀》[3]；(2) 所有患者及家屬均行術(shù)前溝通，根據(jù)自身意愿和實際病情接受手術(shù)方式，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后死亡病例；(2)術(shù)后失訪病例。

1.2 影像學(xué)檢查 所有患者均需經(jīng)過神經(jīng)影像評估，包括腦部MRI、MRA和DSA。將通過計算機(jī)斷層掃描 (CT) 灌注、MR 灌注進(jìn)行血流動力學(xué)研究，評估區(qū)域灌注儲備能力。全腦血管造影評估血管閉塞情況及異常血管網(wǎng)絡(luò)形成情況，血流方向，前后循環(huán)代償?shù)那闆r，顱內(nèi)外血管溝通情況。

1.3 治療方式 手術(shù)指征：(1)影像學(xué)資料提示腦灌注不足同時伴有缺血癥狀的患者；(2) 具有良好神經(jīng)功能恢復(fù)的出血性煙霧??；(3) 根據(jù)患者的危險因素及卒中發(fā)生風(fēng)險，經(jīng)外科醫(yī)生-患者聯(lián)合討論后出現(xiàn)影像學(xué)灌注不足的無癥狀患者[4]。患者全身麻醉后，根據(jù)個體情況控制合適血壓，一般較患者平時血壓高10 mmHg及二氧化碳分壓PaCO2維持35～40 mmHg[5]。根據(jù)顳淺動脈走行和腦膜中動脈是否具有顱內(nèi)代償，個性化設(shè)計手術(shù)切口，一般作以外側(cè)裂為中心的額顳頂?shù)幕⌒吻锌冢虚_皮膚后逆向分離顳肌，保證顳肌筋膜完整。根據(jù)DSA上STA的額支或頂支的粗細(xì)選擇其中一支作為供體，分離出來的STA用肝素水進(jìn)行沖洗有助于血管壁管腔擴(kuò)張，并用罌粟堿進(jìn)行浸泡，防止血管痙攣。在切開硬腦膜時應(yīng)避免損害 MMA 主干，將腦膜中動脈的主干進(jìn)行“春卷樣內(nèi)卷”縫合，既可以保留腦膜中動脈的完整性，也可以阻止腦膜中靜脈的滲血。術(shù)中應(yīng)用KINEVO 900顯微鏡行ICG造影，后通過FLOW 800軟件分析，根據(jù)受體血管血流方向、壓強(qiáng)梯度、受體血管網(wǎng)絡(luò)情況，選擇合適的MCA的第3段或第4段(M3/M4)作為受體動脈。仔細(xì)游離出的受體動脈，可以使用硅膠墊片完全游離受體動脈，使用兩到三個臨時夾進(jìn)行完全阻斷，不犧牲受體血管的細(xì)小分支，使用10-0 尼龍絲線進(jìn)行端側(cè) STA-MCA 吻合術(shù)，采用間斷環(huán)狀縫合，再次熒光造影，檢查血管通暢性、灌注區(qū)域和血流量的變化；然后將分離出的顳肌直接貼敷到軟膜表面以促進(jìn)新血管生成。術(shù)中若無合適的受體，則直接行顳肌貼敷、腦膜翻轉(zhuǎn)手術(shù)及間接搭橋(圖1)。如果兩側(cè)大腦半球都需要手術(shù)，兩次開顱手術(shù)間隔3～6個月進(jìn)行，優(yōu)先考慮缺血更顯著的半球。

A：根據(jù)DSA STA額支和頂支粗細(xì)選擇合適供體； B：術(shù)前動脈自旋標(biāo)記提示雙側(cè)大腦半球低灌注，左側(cè)尤甚； C、D： 熒光造影ICG-FLOW 800分析評估選擇合適皮質(zhì)動脈作為受體動脈； E、F：再次ICG-FLOW 800分析，提示搭橋后術(shù)區(qū)血流顯著改善； G：術(shù)后半年DSA提示顱內(nèi)外血運溝通良好，造影評分3分； H：左側(cè)腦灌注改善明顯； I：術(shù)中游離修建后的STA； J：硅膠墊片完全游離受體動脈； K：完全阻斷受體動脈，間斷環(huán)狀縫合； L：搭橋完成，“春卷樣內(nèi)卷”縫合，保留MMA主干圖1 54歲女性MMD患者術(shù)中所見及造影結(jié)果

1.4 臨床評價 圍手術(shù)期觀察術(shù)后腦梗死、腦出血、失語、偏癱、感覺障礙等。術(shù)后6個月、18個月復(fù)診，通過DSA和CT或磁共振灌注檢查評估患者顱內(nèi)血管生長情況和腦灌注改善情況。評分標(biāo)準(zhǔn)：新生血管占同側(cè)手術(shù)區(qū)域MCA<1/3 ，評1分；1/3～2/3，評2分；>2/3 ，評3分[6]。所有患者門診或電話隨訪，根據(jù)末次隨訪結(jié)果行改良Rankin評分(mRS)評估預(yù)后。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料分析 聯(lián)合手術(shù)男性68例(101側(cè))，間接手術(shù)男性21例(34側(cè))，兩者具有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.045)。其中以腦梗死起病76側(cè)(30.5%)，出血型患者49側(cè)(19.7%)，無癥狀患者(未見梗死及出血)124側(cè)(49.8%)。Suzuki分級≤3級(Ⅰ級0側(cè)，Ⅱ級2側(cè)，Ⅲ級146側(cè))總計148側(cè)(59.4%)，>3級(Ⅳ級60側(cè)，Ⅴ級38側(cè)，Ⅵ級3側(cè))總計101側(cè)(40.6%)。合并高血壓105側(cè)(42.2%)，其中聯(lián)合手術(shù)90側(cè)(45.4%)，間接手術(shù)15例(29.4%)，兩者具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

表1 煙霧病患者臨床資料分析

2.2 術(shù)后新生血管能力比較 根據(jù)有無癥狀，將患者分為有癥狀組(梗死型和出血型)和無癥狀組(無癥狀型)，并進(jìn)行圍術(shù)期及預(yù)后分析。在有癥狀組中，術(shù)后血管造影評分1分的聯(lián)合手術(shù)患者44側(cè)(44.4%)，間接手術(shù)患者19側(cè)(73.0%)，其結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.009，表2)，表明行聯(lián)合手術(shù)后，患者的新生血管能力要優(yōu)于間接手術(shù)。而術(shù)式的選擇對術(shù)后低灌注、腦梗死、腦出血、失語、感覺障礙、偏癱以及mRs評分無影響，其結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。本研究進(jìn)一步對所有造影評分為1分的煙霧病患者進(jìn)行多因素回歸分析并繪制成森林圖(表3，圖2)，在對性別、吸煙史、飲酒史、BMI等協(xié)變量矯正后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)年齡>42.5歲及年齡>49.5歲時，無論聯(lián)合手術(shù)或間接手術(shù)均對術(shù)后新生血管的生成產(chǎn)生影響(P<0.05，圖1)。而當(dāng)基底穿支代償≤3時，間接手術(shù)對術(shù)后新生血管的形成具有影響，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.022)。進(jìn)一步對新生血管能力差(血管造影評分1分)的聯(lián)合手術(shù)組分析，發(fā)現(xiàn)年齡仍是獨立影響因素，且無論是否為有癥狀組或無癥狀組，結(jié)果均具有統(tǒng)計學(xué)差異(表4)。

表2 有癥狀、無癥狀組煙霧病患者預(yù)后分析

表3 新生血管能力差(評分1分)煙霧病患者危險因素分析

A：間接手術(shù)危險因素分析森林圖； B：聯(lián)合手術(shù)危險因素分析森林圖圖2 煙霧病術(shù)后危險因素分析森林圖

2.3 煙霧病患者年齡對術(shù)后新生血管能力評估的作用 本研究就年齡與術(shù)后患者血管造影評分1分的病例進(jìn)行ROC受試者特征曲線分析(圖3)，發(fā)現(xiàn)對于所有有癥狀組患者，年齡截斷值為49.5歲，當(dāng)年齡>49.5歲時，AUC為0.722，靈敏度為0.698，特異性為0.629；對于進(jìn)行聯(lián)合手術(shù)的有癥狀組患者，當(dāng)年齡>49.5歲時，AUC為0.734，靈敏度為0.750，特異性為0.618；對于行間接手術(shù)的有癥狀組患者，當(dāng)年齡>42.5歲時，AUC為0.759，靈敏度為0.895，特異性為0.571，其結(jié)果均具有統(tǒng)計學(xué)差異(表5)。而對于無癥狀組患者，年齡同樣對于煙霧病術(shù)后患者新生血管能力具有預(yù)測作用。對于所有無癥狀組患者，年齡截斷值為42.5歲，當(dāng)年齡>42.5歲時，AUC為0.672，靈敏度為0.897，特異性為0.388；對于進(jìn)行聯(lián)合手術(shù)的無癥狀組患者，當(dāng)年齡>39.5歲時，AUC為0.675，靈敏度為0.938，特異性為0.343，其結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)差異。而對于行間接手術(shù)的無癥狀組患者，當(dāng)年齡>43.0歲時，AUC為0.635，靈敏度為1.000，特異性為0.333，但結(jié)果不具有統(tǒng)計學(xué)差異(表6)。

表4 聯(lián)合手術(shù)后新生血管能力差(評分1分)煙霧病患者危險因素分析

表5 有癥狀組煙霧病患者術(shù)后新生血管能力差(評分1分)ROC曲線分析

表6 無癥狀組煙霧病患者術(shù)后新生血管能力差(評分1分)ROC曲線

A：無癥狀煙霧病患者總ROC曲線； B：無癥狀煙霧病患者間接手術(shù)ROC曲線； C：無癥狀煙霧病患者聯(lián)合手術(shù)ROC曲線； D：有癥狀煙霧病患者總ROC曲線； E：有癥狀煙霧病患者間接手術(shù)ROC曲線； F：有癥狀煙霧病患者聯(lián)合手術(shù)ROC曲線 圖3 間接手術(shù)、聯(lián)合手術(shù)ROC曲線圖

3 討 論

煙霧病是一種慢性進(jìn)展性腦血管疾病，發(fā)病年齡呈雙峰分布模式，盡管第二個高峰相關(guān)的年齡段在各國不盡相同，但大致可分為包括生命頭十年的主要高峰(兒童煙霧病)和成年后30～40歲的中等高峰(成人煙霧病)。與亞洲患者相比，歐洲白人患者的煙霧病第二高峰較晚(40～49歲)，且女性發(fā)病率更高，發(fā)病比例(女∶男)2.9∶1，而日本和韓國的比例為2∶1，中國的比例為1.1∶1[7-9]。本研究共納入煙霧病患者166例，男女發(fā)病率比例約為1.15∶1。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，尤其是放射診斷工具的更新?lián)Q代，以MRA為代表的影像技術(shù)廣泛普及，加之中國居民健康意識的不斷提高，煙霧病在中國的發(fā)病率和患病率逐年上升[10-11]。文獻(xiàn)報道指出，在東亞國家，煙霧病的年發(fā)病率為0.5～1.5人/10萬人，但在包括北美在內(nèi)的其他區(qū)域，發(fā)病率則僅為0.1人/10萬人[12]。

煙霧病搭橋術(shù)后效果好壞，與受體動脈選擇有著密切關(guān)系，目前沒有確切的選擇原則[13]，本研究的受體動脈選擇經(jīng)驗：(1)血管直徑，盡量選擇直徑大于0.8 mm以上血管，過細(xì)的血管搭橋，可導(dǎo)致搭橋血管的遠(yuǎn)期閉塞[14]；(2)血管壁的質(zhì)地，盡可能選擇直徑大于1 mm白里透紅的血管壁，尤其出血型煙霧病，血管壁偏薄，應(yīng)防止術(shù)中牽拉導(dǎo)致血管壁的撕扯，增加搭橋的風(fēng)險；(3)選擇較好血管網(wǎng)絡(luò)的血管作為受體血管，受體動脈有豐富的側(cè)支，則可以增加血流灌注區(qū)域[15],同時需避免高灌注，盡可能選擇分叉處血管；(4)缺血范圍，術(shù)前根據(jù)CT或磁共振灌注得知缺血區(qū)域，在該區(qū)域選擇合適血管。本研究也很少選擇遠(yuǎn)端額側(cè)血管進(jìn)行搭橋，因為額側(cè)血管網(wǎng)絡(luò)不佳及血流倒灌至側(cè)裂區(qū)需更遠(yuǎn)路程，搭橋遠(yuǎn)期效果不佳。

通過術(shù)后DSA隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后血管重建能力在各鈴木分級中，梗死型煙霧病、出血型煙霧病及無癥狀組均無統(tǒng)計學(xué)意義，但手術(shù)方式對于術(shù)后血管重建具有明顯關(guān)聯(lián)。一項薈萃分析結(jié)果提示，與直接和聯(lián)合搭橋治療相比，間接搭橋治療與卒中復(fù)發(fā)發(fā)生率更高相關(guān)。此外，在DSA復(fù)診中發(fā)現(xiàn)，與間接搭橋術(shù)相比，直接和聯(lián)合搭橋可以更好地重建血管[16]。這與本研究結(jié)果一致。同時，通過多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡因素對于評估術(shù)后新生血管情況也起到關(guān)鍵作用。年齡越小，患者顱內(nèi)外血運溝通越明顯，新生血管能力越強(qiáng)，搭橋效果越好。反之，患者的搭橋效果則顯著減低。Teo等[17]認(rèn)為對于年齡大于60歲的患者，由于合并癥、顱內(nèi)動脈粥樣硬化的潛在覆蓋和并發(fā)癥風(fēng)險增加，可以考慮保守治療。

此外，通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，年齡對于不同術(shù)式進(jìn)行的煙霧病手術(shù)療效具有預(yù)測作用。在所有有癥狀組中，年齡截斷值為49.5歲，提示當(dāng)年齡>49.5歲，其新生血管能力變差的概率增高。而在所有無癥狀組中，年齡截斷值為42.5歲，說明當(dāng)年齡>42.5歲時，其術(shù)后新生血管能力有更高的概率減弱。進(jìn)一步對手術(shù)方式分組進(jìn)行ROC曲線分析后發(fā)現(xiàn)在有癥狀組中，聯(lián)合手術(shù)年齡截斷值為49.5歲，而間接手術(shù)為42.5歲，這一結(jié)果表明，對于術(shù)前出現(xiàn)腦梗死或腦出血癥狀的患者應(yīng)優(yōu)先考慮聯(lián)合手術(shù)以減少年齡因素對術(shù)后療效帶來的影響。而在無癥狀組中，聯(lián)合手術(shù)截斷值為39.5歲，間接手術(shù)截斷值為43.0歲，表明相比于有癥狀組患者，無癥狀組患者更應(yīng)盡早進(jìn)行手術(shù)治療，年齡越大對于手術(shù)療效越差，這一結(jié)果出乎意料。目前國內(nèi)外對于年齡因素影響術(shù)后療效的報道不多，后續(xù)本中心需要繼續(xù)擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步驗證結(jié)果的可靠性，希望能為今后術(shù)式選擇提供一種新思路及新的可能。

本研究同時亦存在一些不足。首先，本研究為回顧性研究，相比于前瞻性研究，研究設(shè)計存在不足。其次，本研究患者均來自單中心，缺乏普遍性，后續(xù)需要展開多中心合作以增加結(jié)果可信度。最后，本研究中樣本量不足，尤其是間接手術(shù)例數(shù)，后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步分析。

綜上所述，煙霧病病因不明，臨床特征多樣性。根據(jù)本中心研究，聯(lián)合手術(shù)對于術(shù)后血管新生能力的效果要優(yōu)于間接手術(shù)，聯(lián)合手術(shù)效果優(yōu)于間接手術(shù)。年齡因素是影響煙霧病術(shù)后腦血管再生能力的獨立危險因素，煙霧病患者應(yīng)當(dāng)盡早診斷盡早進(jìn)行干預(yù)治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。