非重型肺源性急性呼吸窘迫綜合征患者的預后影響因素分析

孫偉，王晶

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院京西院區呼吸與危重癥醫學科，北京 100043

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)本質上為炎癥反應引起的肺損傷，主要表現為肺血管通透性增加、通氣肺組織減少及肺實質重量增加[1-3]。盡管ARDS的病理生理機制及治療研究取得了一些進展，如肺保護性通氣策略、俯臥位通氣等[4]，但其病死率仍居高不下[5]。大型流行病學調查顯示，輕、中、重型ARDS的病死率均較高，分別為34.9%、40.3%、46.1%[6]。因此，對影響ARDS患者預后的因素進行研究顯的尤為重要，如何快速準確地利用臨床上較為容易獲取的數據評估預后成為新的研究方向。有研究發現，血清Clara細胞分泌蛋白16(Clara cells 16，CC16)和可溶性晚期糖基化終產物受體(soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE)對ARDS的診斷及預后評估具有一定價值[7]，但其在臨床上不易獲得且檢測價格昂貴。既往研究發現，影響ARDS病死率的因素包括氧合指數、有創機械通氣時的平臺壓[8]、影像學改變[9]、高血糖[10]等。影響預后的因素不盡相同，也許與引起ARDS的潛在因素不同有關，有研究發現，肺源性與肺外源性ARDS的病理生理機制有明顯區別，二者在體內炎癥反應[11]、肺組織病理學及呼吸力學特點等方面都存在異質性[12]。此外，不同嚴重程度的ARDS患者對同一治療手段的反應亦不同[13]。本研究分析非重型肺源性ARDS患者預后的影響因素，以期為臨床醫師提供一種準確、簡單、易行的預后判斷方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究。收集2017年1月－2021年6月北京朝陽醫院京西院區收治的非重型肺源性ARDS患者123例，其中男82例，女41例；輕型ARDS 68例，中型ARDS 55例；ARDS的原因均為肺部感染。根據30 d生存情況分為死亡組(n=45)與存活組(n=78)。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)出院診斷包括肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭(氧合指數100～300 mmHg)；(3)入院24 h內檢查胸部CT；(4)符合ARDS診斷標準(發病時間≤1周；胸部影像學表現為雙肺滲出影；肺滲出影不能用液體負荷過重或左心衰竭解釋)；(5)病歷資料完整。排除標準：(1)ARDS并非由肺部原發病引起；(2)合并嚴重的間質性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張等基礎肺疾病；(3)合并嚴重心腦血管疾病、肝腎疾病或器官衰竭、惡性腫瘤。本研究通過北京朝陽醫院醫學倫理學委員會批準(2021-科-460)。

1.2 治療方法 患者入院后均接受胸部CT檢查，根據病情給予抗感染、適當的氧療措施(包括氧療、高流量吸氧、無創呼吸機，根據患者情況選用)以及其他對癥治療(如復蘇抗休克、糾正臟器功能不全、營養支持、維持內環境穩定等綜合治療)。入院24 h檢測血常規、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原、纖維蛋白原、白蛋白、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)及動脈血氣等，并計算外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)和氧合指數(PaO2/FiO2)。

1.3 臨床觀察指標 收集患者的基線資料(包括年齡、性別、入院時APACHE Ⅱ評分等)，合并癥(包括深靜脈血栓、腎衰竭、休克、肝功能異常等)，基礎疾病(包括入院前是否使用糖皮質激素、高血壓、2型糖尿病、呼吸系統疾病、心臟基礎疾病、惡性腫瘤等)，以及入院時生命體征(包括心率、血壓、體溫及脈搏等)。記錄病程中是否出現深靜脈血栓、腎功能不全及休克等情況。

1.4 觀察時間 觀察時間為30 d，主要終點事件為死亡。若患者在第30天時仍未出院，則在醫院觀察生存狀態；若患者在第30天已經出院，則電話聯系患者或家屬確定其生存狀態。

1.5 ARDS患者生存狀態的影響因素分析 使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗評估生存曲線的差異。采用Cox比例風險回歸模型分析影響患者生存狀態的危險因素。將單因素分析中有統計學差異的指標及有臨床意義的指標納入多因素Cox生存分析。

1.6 影響因素對ARDS患者預后的預測效能分析 采用ROC曲線評估上述影響因素對ARDS患者預后的預測效能，計算ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)及臨界值，以AUC>0.5為具有診斷價值。

1.7 統計學處理 采用SPSS 21.0軟件進行統計分析，GraphPad Prism 7軟件繪圖。符合正態分布的連續變量以±s表示，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的連續變量以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。分類變量以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組基線資料及臨床指標比較 觀察30 d，死亡45例，存活78例，病死率為36.6%。兩組性別、年齡，吸煙、入院前長期使用糖皮質激素比例，心率、平均血壓、pH、HCO3-、PaO2/FiO2、白細胞計數、降鈣素原、BNP水平比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。在合并癥方面，死亡組患者出現腎功能不全、深靜脈血栓及休克的比例高于存活組(P＜0.05)。與存活組比較，死亡組患者入院時體溫較高(P=0.045)、呼吸頻率較快(P=0.004)。在臨床指標方面，死亡組患者APACHE Ⅱ評分、NLR及纖維蛋白原、CRP水平均高于存活組(P＜0.05)，動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、血小板計數及白蛋白水平均低于存活組(P＜0.05)(表1)。

表1 非重型肺源性ARDS患者基線資料及臨床指標比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics and clinical indicators of patients with non-severe pulmonary ARDS

(續 表)

2.2 非重型肺源性ARDS患者生存狀態的影響因素分析 Kaplan-Meier生存分析顯示，腎功能不全、深靜脈血栓及休克是非重型肺源性ARDS患者30 d死亡的危險因素(P＜0.05，表2)。

表2 非重型肺源性ARDS患者30 d死亡的Kaplan-Meier生存分析Tab.2 Kaplan-Meier survival analysis of 30-day mortality in patients with non-severe pulmonary ARDS

單因素Cox生存分析顯示，心率、體溫、呼吸頻率、PaCO2、NLR、白細胞計數、血小板計數、纖維蛋白原、CRP、白蛋白及APACHE Ⅱ評分是非重型肺源性ARDS患者30 d死亡的危險因素(P＜0.05，表3)。多因素Cox生存分析顯示，高APACHE Ⅱ評分(HR=1.094，95%CI 1.009～1.120，P=0.031)、高NLR (HR=1.087，95%CI 1.012～1.167，P=0.021)及病程中出現休克(HR=3.135，95%CI 1.315～6.964，P=0.010)是非重型肺源性ARDS患者30 d死亡的獨立危險因素(圖1)。

圖1 非重型肺源性ARDS患者30 d死亡的多因素Cox生存分析Fig.1 Multivariate Cox survival analysis of 30-day mortality in patients with non-severe pulmonary ARDS

表3 非重型肺源性ARDS患者30 d死亡的單因素Cox生存分析Tab.3 Univariate Cox survival analysis of 30-day mortality in patients with non-severe pulmonary ARDS

2.3 A PACH E Ⅱ評分、NLR對非重型肺源性ARDS預后的預測效能 ROC曲線分析結果顯示，APACHE Ⅱ評分、NLR預測非重型肺源性ARDS患者30 d死亡的截斷值分別為16.5分、8.13，曲線下面積(AUC)分別為0.803(95%CI 0.727～0.879，P＜0.001)和0.772(95%CI 0.688～0.856，P＜0.001) (圖2、表4)。

表4 APCHE Ⅱ評分、NLR對非重型肺源性ARDS患者預后的預測效能Tab.4 Predictive efficacy of APACHE Ⅱ score and NLR on non-severe pulmonary ARDS patients

圖2 APCHE Ⅱ評分、NLR預測非重型肺源性ARDS患者預后的ROC曲線分析Fig.2 ROC curve analysis of APACHE Ⅱ score and NLR in predicting prognosis of non-severe pulmonary ARDS patients

3 討 論

ARDS病死率高、治療手段有限，且輕、中型ARDS可進展為重型，致使病死率進一步增高。因此，準確簡便地評估病情、找到與預后相關的因素，并給予相應的治療措施是降低ARDS病死率、改善預后的關鍵。本研究以非重型肺源性ARDS患者為研究對象，發現休克、NLR>8.13、APACHE Ⅱ評分>16.5分是其30 d死亡的獨立危險因素。因此，對于初始NLR高、APACHE Ⅱ評分高，且病程中出現休克的患者，應給予充分的重視及積極的救治以降低病死率。

作為一個炎癥指標，NLR已被證實與多種疾病的預后相關[14-16]。Wang等[17]發現，NLR＞14是ARDS患者死亡的獨立影響因素，較本研究中NLR臨界值高，分析原因可能是其研究納入的ARDS患者不單是肺源性的，還包括肺外因素引起的ARDS。另外，該研究納入患者的氧合指數為126 mmHg，明顯低于本研究的數值(存活組氧合指數為214 mmHg、死亡組為199 mmHg)，提示NLR越高，ARDS患者體內炎癥反應越重，氧合指數可能越低。Li等[18]發現，高NLR是ARDS患者死亡的獨立危險因素。中性粒細胞與感染密切相關，任何部位的感染都可誘發骨髓釋放大量中性粒細胞[19]，中性粒細胞計數越高提示感染程度越重、病死率可能越高。此外，中性粒細胞是ARDS病程中首先被募集到炎癥部位的白細胞[20]，被募集后通過釋放氧自由基、多種蛋白酶及形成細胞外網的方式執行抗菌功能，但不可控的中性粒細胞過度活化會對局部組織造成嚴重損傷[21]，如肺毛細血管的通透性增加等，從而加重缺氧。本研究死亡組缺氧程度較存活組嚴重[氧合指數(199±66) mmHgvs.(214±58) mmHg]，雖然無統計學差異，但也提示死亡患者的組織損傷較存活者嚴重。

APACHE Ⅱ評分被廣泛用于重癥患者的評估。國內的ARDS相關研究發現，APACHE Ⅱ評分在存活組與死亡組ARDS患者間差異明顯[22]。既往研究發現，腹腔手術后繼發ARDS與未發生ARDS的患者APACHE Ⅱ評分差異明顯，且是預測ARDS患者死亡的獨立危險因素[23]。此外，一項納入207例ARDS(包括肺源性和肺外源性ARDS)患者的研究發現，APACHE Ⅱ評分也是影響ARDS患者生存狀態的獨立危險因素[24]。本研究發現，APACHE Ⅱ評分是影響非重型肺源性ARDS患者生存狀態的獨立危險因素。肺源性和肺外源性ARDS均以肺上皮細胞及肺血管內皮細胞受損為主要特征，這些上皮細胞及內皮細胞受損可導致肺毛細血管通透性增加，使肺局部產生的炎性因子更多地進入到循環血中，從而引起全身不良反應[25]，進而引起APACHE Ⅱ評分升高。

國外大型研究發現，ARDS可大致分為高炎癥反應和低炎癥反應，高炎癥反應患者出現低血壓或使用血管活性藥物的比例較高，且病死率明顯高于低炎癥反應患者[26-27]。本研究結果顯示，死亡組患者的NLR及CRP水平均高于存活組，提示死亡組患者體內炎癥反應較存活組嚴重；死亡組患者出現休克的比例及病死率高于存活組，與國外大型研究結果[26]一致。另有研究發現，休克是高齡ARDS患者死亡的獨立危險因素[28]，該研究納入患者的年齡為65歲以上，而本研究納入的兩組患者的中位年齡分別為66歲和65歲，與上述研究相仿。

除以上三個獨立影響生存狀態的因素外，還有一些指標值得注意。本研究結果顯示，發生深靜脈血栓是死亡的危險因素，且死亡組患者的血小板計數明顯低于存活組，纖維蛋白原水平明顯高于存活組，提示非重型ARDS患者體內的凝血功能被異常激活。既往有研究發現，ARDS患者外周血組織因子水平高于非ARDS患者，而組織因子是最強的外源性凝血激活因子[29]。本研究雖未測定組織因子水平，但死亡組發生深靜脈血栓的比例較高且凝血系統異常激活，與既往研究結果[29]一致。另有研究發現，非肺源性ARDS患者的凝血功能紊亂較肺源性ARDS患者明顯[30]。

綜上所述，對于非重型肺源性ARDS患者，高APACHE Ⅱ評分(>16.5分)、高NLR(>8.13)以及病程中出現休克是其死亡的獨立危險因素。由于缺乏特異的治療手段，ARDS患者的病死率仍居高不下，準確快捷地識別死亡危險因素有助于改善ARDS的預后。因此，早期評估、密切觀察病情變化有利于預后評估，而根據病情及時調整治療方案可改善患者的臨床結局。本研究的不足之處為單中心回顧性研究，樣本量較小，未來仍需通過大樣本、多中心前瞻性研究進一步探討影響非重型肺源性ARDS患者生存狀態的因素。