人工智能在慢性肝病領域中的應用研究進展

湯影子，夏杰，劉慧敏，呂化杰，郭茂耘

1陸軍軍醫大學第一附屬醫院感染科，重慶 400038；2重慶大學自動化學院，重慶 400044

慢性肝病及肝硬化在全球的死亡原因中居第11位，每年造成110萬人死亡，其常見的原因包括乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染、酒精相關肝病及非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)等[1-2]。隨著精準醫療的發展，以及醫療數據和數字圖像數量不斷增加，需要新的數據處理分析工具來幫助進行疾病的診斷、監測及療效預測。近年來，人工智能(artificial intelligence，AI)在醫療領域取得了突破性進展，可通過模型及算法發現隱藏在數據中的循證醫學邏輯，從而為患者提供個性化的診療決策。與傳統統計模型相比，AI的優勢在于可識別獨特的模式并結合多種因素創建更精確的預測模型、風險分層及結果，特別適用于具有海量高維數據特征的臨床數據分析及預測建模任務。在肝臟病學的臨床實踐中會產生多種數據格式，如電子病歷、放射成像及肝臟病理資料等。AI在異質性、復雜性及重疊混雜因素數據處理方面具有明顯優勢，特別適用于慢性肝病領域的數據處理及分析[3]。本文對AI在慢性肝病領域的診斷、病變評估、協助治療、療效預測和預后，以及放射組學、病理學等方面的應用情況及研究進展綜述如下。

1 AI的基本算法

數據、應用任務及算法是AI的3個關鍵組成部分。機器學習(machine learning，ML)是實現AI的核心技術，通過ML可以建立算法及預測模型高效、有效地識別大數據集中的模式，通過算法對樣本數據特征進行學習，構建決策預測模型，實現對新數據的判決及預測[4]。

1.1 人工神經網絡 人工神經網絡是由大量神經元單元互聯組成的非線性、自適應信息處理系統，具有如下特點：(1)人工神經元在數學上表現為一種非線性關系，可以提高容錯性及存儲容量；(2)通過神經元之間的大量連接模擬大腦的判斷、預測及認知功能；(3)自學習、自組織、自適應性；(4)具有多個較穩定的平衡態，系統演化具備多樣性。以上特點使人工神經網絡成為當前類腦智能研究中的有效工具[5]。

1.2 深度學習 深度學習的概念源于人工神經網絡的研究，通過組合低層特征形成更加抽象的高層屬性描述，以發現蘊涵在數據中的深層本質特征。深度學習的優勢在于用更多的數據或是更好的算法來提高學習算法的結果，與傳統神經網絡相比，深度學習能夠處理數據量更大、更復雜的問題[6-7]。

1.3 其他算法 支持向量機屬于淺層模型，在解決小樣本、非線性問題上具有優勢。決策樹能夠直接體現數據的特點，易于理解及實現。隨機森林利用多棵樹對樣本進行訓練并預測，對于高維特征的數據集分類有很高的效率，準確率較高，容易實現。k-近鄰是一種無建模過程的非線性分類器，也可用于回歸，在處理樣本量較大及維度較高的數據時有優勢。

2 AI在電子病歷系統中的應用

2.1 AI在肝病診斷分類中的應用 利用電子病歷系統及大數據集，AI可以基于患者個體及人群的風險因素發現肝病的表型特征。利用模糊c均值聚類等方法創建的肝病診斷分類器分類精度高，敏感度、特異度及準確率均超過90%，用戶友好，對數據的解釋也容易理解，并可對肝病輔助診斷進行全局及局部解釋[8-9]。Razali等[10]通過分析416例肝病患者及167例非肝病患者的臨床數據，比較了貝葉斯點擊及神經網絡等數據挖掘算法在肝臟疾病預測方面的性能及精度，并指出為提高肝臟疾病預測結果的準確性，可將混合方法應用于今后的工作中。

2.2 AI在NAFLD中的應用 NAFLD現已取代慢性乙型肝炎成為我國第一大慢性肝病。利用AI技術細化疾病分型及判斷預后可以優化臨床實踐，提高臨床診治效率。美國的Optum?研究納入了超過8000萬例患者的記錄，針對非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及健康(非NASH)人群創建ML分類器，并用其預測NAFLD患者隊列中的NASH。結果顯示，所有ML模型(邏輯回歸、決策樹、隨機森林及XGBoost)在識別NASH方面均表現良好，與現有非侵入性檢測相比，敏感度提高[受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.83～0.88]，且可使用縱向臨床數據來識別個體的NASH風險[11]。NASHMap?ML模型納入了兩個真實數據集：美國國家糖尿病、消化及腎臟疾病研究所注冊的一個子集(共704例經組織學證實為NASH及非NASH患者)及Optum?驗證模型，包含14個臨床及實驗室參數，并對每個參數進行單獨評估，以預測其在NASH診斷方面的強度，結果顯示，NASHMap?模型能識別出879 269例未被Optum?模型診斷的NASH患者[11]。在識別NASH高危人群的基礎上，有研究進一步開發了一種ML算法來識別NAFLD亞型，該研究納入13 290例患者，通過評估臨床、影像學及組織學等多項指標，使用無監督聚類算法將患者進一步劃分為5種亞型，結果顯示，占比較大的兩個大組(占全體患者的87%)主要為拉美裔及非洲裔美國人群，這兩組患者并發癥較少，肝纖維化程度更低，疾病進展較慢，而占比較小的3組則表現為更嚴重的并發癥以及更差的預后[12]。

2.3 AI在肝纖維化及肝細胞癌中的應用 肝活檢是診斷肝纖維化的金標準，但由于其具有麻醉并發癥、有創性、出血風險及取樣錯誤等缺點，適用性受到限制。超聲彈性成像診斷肝纖維化的準確性良好，但其對硬度的測量受多種因素的影響，如肝靜脈充血、膽汁淤積、炎癥、飲食、肥胖、腹水及觀察者經驗等，并最終導致彈性成像結果出現誤差。因此迫切需要一種準確可靠的無創技術來診斷肝纖維化。Pu等[13]提出了一種優化后的樸素貝葉斯模型，該模型評估了1023例HBV患者的55個常規實驗室及臨床參數，其預測肝纖維化的準確性可與肝活檢媲美(AUC為0.982)。Altay等[14]將基于關聯分析的進化智能MOPNAR用于挖掘肝纖維化的規則，該算法可自行修改及調整，自動發現數值的關聯規則，且不需要修改或更改數據，在敏感性、平均置信度、覆蓋記錄數等方面均優于比較方法。一項回顧性多中心研究收集了埃及71 806例HCV感染患者的實驗室及組織病理學數據，構建了決策樹算法來評估糖尿病合并HCV患者肝纖維化進展的預測因素，結果顯示在16個預測因素中，甲胎蛋白是最具決定性的因素，其臨界值為5.25 ng/ml，其次為年齡及血小板計數[15]。

Omran等[16]基于315例HCV相關慢性肝病患者的臨床數據構建了一種預測肝細胞癌的決策樹學習模型，通過數據挖掘發現隱藏的模式，以利用常規數據替代計算機斷層攝影(computed tomography，CT)及肝活檢。楊儉等[17]基于肝癌患者的真實數據建立了肝癌AI臨床決策支持系統，采用多分類器融合模型計算治療方案推薦系數，并分析受試者工作特征曲線，采用DeepSurv算法實現對生存風險及復發風險的預測，并進一步對比低、中、高風險組的Kaplan-Meier生存曲線，結果顯示各風險組間差異顯著，提示該系統能較準確地進行肝癌治療方案推薦及預后預測。Rau等[18]在2200萬例電子病歷數據的基礎上，建立了可預測2型糖尿病確診后6年內肝癌發展的模型，并通過驗證證實該模型對2型糖尿病合并肝癌患者的診斷正確率達75.7%，對不合并肝癌患者的診斷正確率達75.5%。

2.4 終末期肝病患者的病情管理及生存期預測終末期肝病指各種原因所致肝病的晚期階段，其病死率高，預后差，為人類健康帶來了沉重的負擔。應用AI技術可以幫助醫務人員對終末期肝病患者進行病情評估、隨訪、生存期預測，以及篩選更合適的肝移植候選者。Lin等[19]開發的ML監測系統涉及多層面分析，包括評估及診斷的各個方面，該系統的可視化界面提供了更易于理解的綜合評估患者病情的方法，且有助于對急性死亡患者及姑息治療患者進行分類，可幫助醫務人員管理終末期肝病患者。Schoenberg等[20]采用隨機森林算法對181例肝癌患者的26個臨床參數進行處理，在此基礎上根據風險剖面特征對測試數據進行分層，該模型對肝癌切除術后的無病生存期預測值為0.788，可用于篩選出哪些患者適合施行肝癌切除術而非肝移植。Kazemi等[21]采用多種ML算法(包括支持向量機、貝葉斯網絡、決策樹、多層感知器神經網絡等)對902例肝移植患者的臨床數據進行分析，以提取6個月生存期的有效特征，此模型的AUC及敏感度分別為0.90及0.81，識別出的影響因素的順序接近臨床試驗。Hu等[22]采用北美多中心終末期肝病研究聯盟隊列，對肝硬化住院患者出院后90 d的再入院及死亡情況進行隨訪，評估多種AI技術預測其預后的能力，發現AI模型很難預測肝硬化患者30 d及90 d的再入院及死亡情況，其準確性等同于僅使用血清鈉與終末期肝病模型聯合評分生成的模型，提示尚需要更多的生物標志物來提高模型的預測能力。

2.5 AI在疑難肝臟疾病中的應用 藥物性肝損傷是一種少見但重要的肝病，如何在電子病歷系統中診斷及識別藥物性肝損傷是一大難點。Heidemann等[23]提取并整理了一種從電子病歷中識別約14個肝損傷術語及200個字符文本的搜索算法，通過計算機提取口述文本，然后對文本片段進行人工審查，可以快速識別出藥物性肝損傷案例。

利用AI技術將臨床數據與下一代基因測序分析整合有助于疑難肝病的診斷。有研究將在線人類孟德爾遺傳數據庫(online mendelian inheritance in man，OMIM)中單基因疾病的臨床特征映射到國際疾病分類(international classification of diseases，ICD)編碼庫ICD-10，通過在患者電子病歷中調用ICD-10，尋找OMIM中可能的疾病；同時將肝病相關致病基因突變進行標記，通過基因測序的結果篩查可能致病的突變，再返回OMIM尋找最佳的臨床表型-基因型的配對，以此來發現罕見變異與孟德爾病表型之間的關聯[24]。

3 AI在肝臟疾病影像診斷中的應用

影像組學與AI的融合可實現對疾病病理發展情況的整體性分析，展現細微的病理變化，在肝纖維化嚴重程度評估、肝脂肪變定性定量診斷、肝臟局灶性病變的鑒別及分類等方面具有明顯優勢。

3.1 疾病診斷及肝纖維化程度的評估 一項納入19項研究的Meta分析探討了AI輔助超聲、彈性成像、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及臨床參數在肝纖維化及脂肪變性診斷中的敏感度及特異度，結果表明，AI輔助診斷肝纖維化的綜合敏感度、特異度分別為0.78、0.89，診斷肝脂肪變性的敏感度、特異度分別為0.97、0.91[25]。Gatos等[26]將基于硬度評估與支持向量機分類算法的計算機輔助診斷系統應用于超聲剪切波彈性成像，該模型對85張超聲圖像(54張健康圖像、31張慢性肝病圖像)進行了量化，結果顯示其準確率為87.0%，敏感度為83.3%，特異度為89.1%。有研究進一步采用優化后的神經網絡算法識別并區分超聲檢查下不同的硬度值區域，結果發現該方法可將慢性肝病纖維化分期診斷準確率提高到95.5%[27]。Chen等[28]采用了4種經典分類器(支持向量機、樸素貝葉斯算法、隨機森林、k-近鄰)建立了一個決策支持系統，結果顯示上述分類器明顯優于以往的肝纖維化指數方法，其中隨機森林分類器的平均準確率最高。

3.2 肝臟局灶性病變的鑒別及分類 肝臟局灶性病變的影像鑒別診斷和分類是臨床的重點及難點，在超聲、超聲造影、CT及MRI圖像中采用ML技術鑒別病變性質已取得明顯進展[29-30]。Yasaka等[31]對460例患者的增強CT圖像進行了回顧性研究，利用有肝臟腫塊的3個CT時相(平掃、動脈期、延遲期)共55 536個影像圖像進行了卷積神經網絡模型監督訓練，隨后用100個肝臟腫塊影像進行測試，結果顯示其對肝臟腫塊的鑒別診斷準確率達到84%。Schmauch等[32]采用367張超聲圖像及放射學報告通過監督訓練構建了深度學習模型，其檢測肝臟局灶性病變的AUC為0.935，判定病灶性質(良性/惡性)的AUC為0.916，但該模型仍需在大型獨立隊列中進一步驗證。Guo等[33]提出了一種兩階段多視圖學習框架，用于超聲造影的肝腫瘤計算機輔助診斷：在第一階段，分別對動脈期與門靜脈期、動脈期與延遲期、門靜脈期與延遲期3對圖像進行深度典型相關分析，共生成6個視圖特征；在第二階段，將這些多視圖特征輸入到基于多核學習的分類器中。結果顯示該框架的分類精度、敏感度、特異度分別為0.904、0.935、0.869。

3.3 監測肝癌的復發及療效 肝癌術后早期復發是肝病治療中的重點及難點，及時識別并對患者進行相應干預具有重要意義。AI輔助技術可以從放射圖像中提取客觀的量化數據，并揭示其與潛在生物過程的關聯，在監測腫瘤復發方面發揮重要作用[34]。Vivanti等[35]收集并整合了病程中腫瘤的初始表現、CT影像及腫瘤負荷量，在此基礎上設計出的腫瘤復發自動檢測模型準確率達到86%。Morshid等[36]使用隨機森林分類器預測了105例肝癌患者對經動脈化療栓塞術的治療反應，結果表明，結合了CT定量圖像特征的模型預測準確率高于單獨使用巴塞羅那臨床肝癌分期模型(74.2%vs. 62.9%)。

4 AI在肝臟組織病理學中的應用

AI輔助病理已應用于肝纖維化、脂肪肝、肝細胞癌等患者。在NASH患者中，AI輔助病理工具(qFIBS)可用于識別及量化病理改變，包括脂肪變性、小葉炎癥、氣球樣變及纖維化[37]。PathAI是一種基于ML的肝組織學評估方法，該方法使用3個隨機對照試驗樣本來構建并驗證深度卷積神經網絡，以評估NASH的關鍵組織學特征，可準確地描述疾病的嚴重程度及異質性，并敏感地量化NASH的治療反應，其預測結果與病理學專家的判斷高度一致，并能夠檢測到手工病理分期未檢測到的抗纖維化治療效果，且與組織學進展一致[38]。Histindex是一種基于AI的二次諧波新技術，采用多光子成像技術，可用于定量評價肝脂肪變性[39]。Roy等[40]提出了一種基于深度學習的區域-邊界集成網絡，用于精確量化整個肝臟組織切片病理圖像的脂肪變性，采用此方法進行脂肪變性測量，在像素水平及脂肪變性水平上與病理學家注釋、影像學指標及臨床數據均有很強的相關性。

在肝癌患者中，利用極限學習機聯合多重全連接卷積神經網絡進行肝細胞癌核分級，在不同分化階段的腫瘤細胞分類方面表現出色[41]。Chen等[42]研究了卷積神經網絡Inception V3用于肝癌切除后全視野數字切片的自動分類及基因突變預測，結果顯示，其預測腫瘤惡性程度(良性/惡性)的準確率為96.0%，預測分化程度的準確率為89.6%。有研究利用深度遷移學習對28種癌癥類型的17 355張蘇木精-伊紅染色的組織病理學切片圖像進行組織病理學模式量化，并將其與匹配的基因組、轉錄組及生存數據進行關聯，這種方法能準確地區分腫瘤類型，并能在空間上分辨腫瘤組織與正常組織[43]。這些發現顯示了計算機視覺在表征腫瘤組織病理學分子基礎方面的巨大潛力。

5 總結與展望

AI技術推廣到臨床實踐尚面臨以下主要問題：(1)缺乏用于模型開發及驗證的高質量訓練及驗證數據集，尚需要建立高質量且可及的慢性肝病患者的研究隊列；(2)大多數針對肝病開發的模型及算法尚缺乏在臨床實踐中的長期評估以及與傳統診斷方法的直接比較，其在真實世界中的表現如何有待證實；(3)算法開發者與臨床工作者之間的技術壁壘有待突破，AI輸出結論的可解釋性及透明度尚有待提高；(4)在醫學倫理方面，如果AI應用過程中出現錯誤，其后果應由誰來承擔，以及該如何保證患者的最大獲益。這些問題尚需要進一步解決[44]。

由于AI技術自身不斷進步以及生物醫學問題本身固有的復雜性，AI在慢性肝病領域中發揮著越來越重要的作用，可以輔助肝病的診斷分類，預測慢性肝病患者纖維化風險，客觀評估肝臟成像，以及進一步完善肝臟組織學評估等。未來AI技術將被用于開發更精確的模型，以預測及監測肝病進展及潛在的并發癥。此外，AI可應用于藥物研發、處理芯片數據及檢測腫瘤微環境等，幫助肝臟腫瘤患者實現更加精準、個體化的治療。