非免疫抑制患者感染巨細胞病毒致胃潰瘍1例并文獻復習

王寶珊，陳志平，洪東貴，張觀坡，柳剛，姚荔嘉，林燕芳

解放軍聯勤保障部隊第900醫院消化內科，福建福州 350025

巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)導致的胃腸道感染通常見于免疫功能缺陷患者，如獲得性免疫缺陷綜合征、惡性腫瘤患者及接受器官移植、長期服用免疫抑制劑等，是免疫抑制患者死亡的主要原因之一[1]。近年來，針對非免疫抑制患者感染CMV致胃部病變的報道逐漸增多，有研究顯示CMV感染的發病率約為0.3%[2]，然而國內尚未報道有明確病理學證據的非免疫抑制患者CMV相關胃部病變。本文報告1例非免疫抑制患者感染CMV致胃潰瘍病例，同時回顧性分析文獻報道的非免疫抑制患者CMV相關胃部病變的資料，總結其臨床表現、內鏡下特點、診斷及治療，旨在提高臨床對該病的認識，降低漏診率。

1 病例資料

患者，男，69歲，因“反復上腹脹伴食欲缺乏20 d”于2020年8月10日入院。患者入院前20 d無明顯誘因出現上腹脹，進食后明顯，伴食欲缺乏、消瘦，進食量減為原來的1/3～1/2，20 d體重減輕3 kg。無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，無發熱、畏冷，無反酸、燒心，無吞咽困難，無黃疸，無咳嗽、咳痰。門診胃鏡檢查結果如圖1A所示，胃竇大彎處見一約40 mm×50 mm巨大黏膜凹陷，延續至胃竇后壁，周邊黏膜呈堤狀隆起，潰瘍底部凹凸不平，上披污苔。取潰瘍底部組織活檢2塊，潰瘍邊緣組織活檢4塊，鏡下診斷為“胃竇巨大潰瘍(性質待定)”，遂收入院?；颊呒韧?型糖尿病史20年，使用“甘精胰島素8 U，1次/d睡前+門冬胰島素6 U，3次/d餐前”降糖，近期監測空腹血糖于8～9 mmol/L范圍波動。患者有高血壓病史20年，平素使用“厄貝沙坦150 mg，1次/d+苯磺酸氨氯地平5 mg，1次/d早晨”降壓，血壓控制穩定。患者對造影劑過敏，表現為增強造影劑注入血管后出現面部及上胸部瘙癢伴風團，余無特殊；個人史、婚育史、家族史均無特殊。

1.1 入院查體 體溫36.5 ℃，脈搏88次/min，呼吸18次/min，血壓143/88 mmHg (1 mmHg≈0.133 kPa)。營養中等，貧血貌，意識清醒，全身皮膚黏膜稍蒼白，無皮疹、皮下出血，全身淺表淋巴結未觸及腫大。結膜蒼白，鞏膜無黃染，口唇稍蒼白，心臟及肺部查體未見異常。腹平坦，腹部柔軟，上腹部壓痛，無反跳痛，余腹部未見壓痛及反跳痛，肝脾未觸及，Murphy征陰性。腸鳴音正常，4次/min，雙下肢輕度凹陷性水腫。

1.2 輔助檢查 血常規、大便隱血試驗、尿常規、生化指標結果見表1。C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)56 mg/L(正常＜7.2 mg/L)，尿微量白蛋白/肌酐3600.89 mg/g，D-二聚體1.8 mg/L(正常＜0.5 mg/L)，糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)0.081，血清鐵5.0 μmol/L(正常11～28 μmol/L)，總鐵結合力20.4 μmol/L(正常50～77 μmol/L)，CMV免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)陽性，CMV免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV) IgM、EBV IgG、EBV免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、EBV DNA、CMV DNA均為陰性，凝血4項、乙肝兩對半、丙型肝炎病毒抗體(hepatitis C virus antibody，HCVAb)、人類免疫缺陷病毒抗體(human immunodeficiency virus antibody，HIVAb)、梅毒抗體、癌胚抗原(carcinoembr yonic antigen，CEA)、甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)、糖類抗原19-9(glucoprotein antigen19-9，CA19-9)、前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)、自身免疫全套檢測、鐵蛋白、葉酸、維生素B12、降鈣素原(procalcitonin，PCT)均未見異常。胸部+全腹部CT平掃顯示胃壁彌漫性增厚(圖1B)，胃鏡活檢病理顯示局灶血管內皮細胞可見包涵體(圖1C)，免疫組化檢測(ZM-0098 CMV抗體試劑，北京中杉金橋生物技術有限公司)顯示抗CMV抗體陽性(圖1D)；髂骨上棘穿刺活檢病理顯示三系造血細胞存在，免疫組化未見前體細胞增生及異常定位，輕鏈無失衡，無腫瘤性病變。

1.3 治療及轉歸 患者入院后于2020年8月10日－9月11日給予雷貝拉唑20 mg，2次/d靜脈滴注，鋁鎂加混懸液15 ml，3次/d口服，康復新液10 ml，3次/d口服，枸櫞酸莫沙必利片5 mg，3次/d口服，腹脹、食欲缺乏較入院時稍緩解，但進食量仍為原來的1/2。按上述方案治療期間體重仍進行性減輕2 kg。于2020年9月13日起，在上述用藥方案的基礎上加用更昔洛韋(325 mg/次，2次/d)靜脈滴注，持續3周，期間監測肝腎功能均正常，3周后患者腹脹、食欲缺乏癥狀較前明顯緩解，未繼續消瘦。復查血常規、大便隱血試驗、尿常規、生化指標較前均好轉，CRP 10.1 mg/L，D-二聚體1.47 mg/L，HbA1c0.056，CMV IgG陽性，CMV IgM陰性(表1)。復查胃鏡顯示胃竇潰瘍較前明顯縮小(約10 mm×18 mm，圖1E)，病理檢查未見包涵體(圖1F)，免疫組化檢測顯示抗CMV抗體陰性(圖1G)。全腹部CT平掃顯示胃壁增厚較前減輕(圖1H)?？紤]治療有效，繼續使用更昔洛韋(劑量及使用頻次同前)9周(即總療程12周)，同時口服雷貝拉唑鈉腸溶片(波利特)20 mg，1次/d，鋁鎂加混懸液15 ml，3次/d治療。于2020年12月于本院門診隨診，自訴體重保持穩定，未繼續下降，已無腹脹、食欲缺乏，進食量恢復正常，復查胃鏡提示胃竇潰瘍已完全愈合(圖1I)。建議3個月后返院再次復查胃鏡及全面檢查，患者因個人原因拒絕。

表1 本例非免疫抑制患者感染巨細胞病毒致胃潰瘍實驗室指標變化Tab.1 Laboratory findings of a non immunosuppressive patient with gastric ulcer caused by CMV infection

2 文獻復習

2.1 文獻檢索

2.1.1 入選及排除標準 (1)年齡≥18歲；(2)內鏡下病理和(或)免疫組化證實為CMV相關胃部病變，HE染色可見包涵體，免疫組化檢測CMV抗體陽性；(3)非免疫抑制患者，定義為除外免疫抑制狀態[獲得性免疫缺陷綜合征、惡性腫瘤、實體器官移植、骨髓移植、6個月內使用過化療藥物、長期使用免疫抑制劑(靜脈給藥或口服潑尼松龍或等劑量其他糖皮質類激素≥20 mg/d，使用時間＞2周)]的患者[3]。排除非英語文獻。

2.1.2 檢索方法 以“巨細胞病毒”“胃”為檢索詞，檢索萬方數據、中國知網、維普數據庫自建庫至2021年7月報道的有關CMV相關胃部病變的文獻。以“Cytomegalovirus Infections”“Salivary Gland Virus Disease”“Infections，Cytomegalovirus”“Cytomegalovirus Infection”“Infection，Cytomegalovirus”“Cytomegalic Inclusion Disease”“Cytomegalic Inclusion Diseases”“Disease，Cytomegalic Inclusion”“Diseases，Cytomegalic Inclusion”“Inclusion Disease，Cytomegalic”“Inclusion Diseases，Cytomegalic”“Inclusion Disease”“Inclusion Diseases”“Immunocompetence”“Immunological Competence”“Competence，Immunological”“Competence，Immunologic”“Immunologic Competence”“Gastritis”“Gastritides”為檢索詞，檢索美國國立醫學圖書館(PubMed)數據庫自建庫至2021年7月報道的有關非免疫抑制患者CMV相關胃部病變的文獻。共檢索到國外文獻20篇57例[1,3-21]，結合本文報告的病例，共納入58例進行分析。未檢索到國內相關文獻。

2.2 臨床特點分析

2.2.1 一般臨床資料 58例患者中，男39例(占67.2%)，女19例(占32.8%)，男女比例為2.05:1。20例未在文獻中說明年齡，其余38例發病年齡為(58.6±18.8)歲，其中男性發病年齡(52.4±16.0)歲，女性(72.3±17.7)歲。58例中合并肝硬化3例(5.2%)，2型糖尿病9例(15.5%)，冠心病3例(5.2%)，高血壓7例(12.1%)，1例(1.7%)長期口服非甾體抗炎藥。

2.2.2 臨床癥狀 58例患者中，有15例未詳述具體臨床癥狀，其余43例中，上腹痛19例(44.2%)，上消化道出血(嘔血、黑便)13例(30.2%)，發熱9例(20.9%)，腹脹、食欲缺乏7例(16.3%)，嘔吐5例(11.6%)，乏力2例(4.7%)，消化道穿孔1例(2.3%)，無癥狀1例(2.3%)。

2.2.3 內鏡下表現 病灶位置位于胃竇3 9 例(67.2%)，胃體16例(27.6%)，胃角11例(19.0%)，賁門5例(8.6%)，胃底3例(5.2%)。內鏡下較多見的病灶形態為孤立性潰瘍(26例，44.8%)及多發糜爛(21例，36.2%)，其余包括多發潰瘍14例(24.1%)，息肉樣隆起6例(10.3%)，結節樣增生3例(5.2%)，孤立隆起糜爛4例(6.9%)。

2.2.4 活檢部位 40例內鏡下表現為潰瘍，有4例活檢潰瘍基底，7例活檢潰瘍邊緣，29例未詳述，活檢組織行HE染色均可見包涵體。

2.2.5 其他檢查 20例未行CMV血清學檢測。余38例患者中，CMV IgM陽性11例(28.9%)，CMV IgG陽性9例(23.7%)。

2.2.6 治療及療程 11例未詳述治療方法。余47例患者中，給予抗病毒治療24例(51.1%)，使用更昔洛韋5 mg/kg靜脈滴注2次/d，療程1～16周；對癥支持治療23例(48.9%)。

2.2.7 轉歸 3例患者失訪，1例因消化道穿孔行胃大部切除術，余54例(93.1%)均治愈。

3 討 論

近年來，關于輕度免疫功能異常[非免疫抑制，如高齡(年齡＞55歲)、2型糖尿病、腎衰竭、妊娠、心力衰竭(心衰)等]的宿主合并CMV感染的個案報道逐漸增多[22-26]。CMV感染的發病率約為0.3%，且病死率隨患者年齡增大而逐漸升高[2]。因此，即使對輕度免疫功能異常的患者，也需將CMV作為一個潛在的致病因素考慮。

本文回顧分析了58例非免疫抑制患者感染CMV致胃部病變患者的資料，結果顯示該病患者以中老年男性為主，男性平均發病年齡明顯低于女性，且合并高血壓、2型糖尿病者居多。最常見的臨床表現為上腹痛、上消化道出血(如嘔血、黑便)，其次為發熱及腹脹、食欲缺乏。內鏡下病變部位多見于胃竇，鏡下表現多樣，缺乏特異性，以孤立性潰瘍及多發糜爛為主，其中，孤立性潰瘍常被誤診為惡性腫瘤。本例患者高齡，主要以腹脹、食欲缺乏發病，同時合并消化道出血表現(大便隱血陽性)，內鏡下表現為胃竇孤立的巨大潰瘍，故當輕度免疫功能異常宿主具有上述臨床癥狀及內鏡下表現時，臨床醫師需考慮CMV感染的可能。

非免疫抑制患者胃部病變合并CMV感染的臨床表現無明顯特異性，內鏡下表現亦缺乏特異性，從孤立性隆起糜爛、結節樣增生、息肉樣隆起到多發潰瘍、孤立潰瘍、多發糜爛均可見，內鏡下表現與胃部疾病(如胃息肉、胃良性潰瘍、胃惡性潰瘍、糜爛性胃炎等)難以通過肉眼直接鑒別。此外，有患者經過3次胃黏膜病理活檢方證實CMV感染[13]，可見該病極易誤診、漏診。因此當非免疫抑制宿主經對癥治療后其臨床癥狀及內鏡下表現仍未見好轉時，需考慮合并CMV感染的可能，建議多次重復活檢或深挖活檢以減少誤診及漏診。

CMV相關胃部病變診斷的關鍵在于活檢組織中發現包涵體和(或)免疫組化檢測顯示CMV抗體陽性。有研究表明，潰瘍基底的病毒載量較潰瘍邊緣更高[13]，但本研究通過回顧有詳細資料記錄的11例合并潰瘍表現的CMV相關胃部病變患者，發現不論在潰瘍基底還是潰瘍邊緣進行活檢，HE染色均提示有包涵體，本例患者同時活檢潰瘍基底及邊緣，亦均檢出CMV包涵體，故病毒載量于潰瘍何處更高尚無定論。2013年美國消化內鏡學會(American Society for Gastrointestinal Endoscopy，ASGE)共識推薦對臨床表現或內鏡下懷疑惡性胃潰瘍的患者，潰瘍邊緣及基底均需活檢[27]，因此，對于鏡下表現為胃潰瘍的病例，若無禁忌證可同時活檢潰瘍基底及邊緣，以提高診斷準確率。焉鵬等[28]采用聚合酶鏈反應(PCR)檢測了138例胃炎患者胃黏膜組織中的人巨細胞病毒DNA(HCMV-DNA)含量，同時平行測定上述患者的血清HCMV-IgG，發現難治性胃炎組患者胃黏膜HCMV-DNA陽性率明顯高于普通胃炎組，而兩組患者的血清HCMV-IgG水平比較差異無統計學意義，表明PCR在診斷CMV感染致胃部病變中具有一定價值，臨床上可通過活檢和(或)PCR提高診斷率，避免漏診。既往血清學檢測是輔助診斷CMV感染的重要方法[19]，然而在本文38例行CMV血清學檢測的患者中，CMV IgM陽性病例僅占28.9%，故CMV血清學檢測在診斷CMV感染致胃部病變方面的優勢不足。

C M V 誘發器官感染的機制為C M V 在骨髓CD34+/CD33+髓系祖細胞及外周血CD14+單核細胞中潛伏感染，當機體受到細胞因子[如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)等]的刺激后，被CMV潛伏感染的細胞進入組織，分化為巨噬細胞或樹突狀細胞，釋放CMV，造成CMV的再激活[29-31]。免疫力正常宿主可分泌抗CMV抗體及CMV特異性CD8+T細胞，阻止CMV被進一步激活。然而，糖尿病患者的高血糖狀態可增加TNF-α表達、減少CD4+T細胞及CD8+T細胞數量，造成不同程度的免疫抑制，使CMV更易激活[32-33]。此外，有報道在腎移植患者中，CMV特異性抗體的減少及低蛋白血癥可促使CMV再激活[34]?；谝陨涎芯?，本例HbA1c、空腹血糖均提示近期血糖控制不佳，生化指標提示低蛋白血癥，可能是CMV再激活的誘因。故臨床醫師需提高警惕，加深對非免疫抑制患者感染CMV的認識，尤其是合并糖尿病和(或)營養狀態差的高齡患者。

CMV在胃腸道中主要感染基質細胞及血管內皮細胞，被感染的血管內皮細胞可釋放血管性血友病(von Willebrand，vW)因子，促進血小板黏附聚集，導致局部組織器官血栓形成，嚴重者可致多器官衰竭[35-36]。因此，CMV相關胃部病變主要表現為潰瘍或多發糜爛的機制可能是CMV感染血管內皮細胞，誘導局部血栓形成，造成胃黏膜組織缺血缺氧。

有文獻報道，CMV感染可能通過直接抑制骨髓造血祖細胞的分化造成基質細胞功能障礙，從而誘發溶血性貧血、骨髓增生異常綜合征、全血細胞減少等[37-38]。因此，當臨床確診CMV感染且合并貧血時，可進一步完善骨髓穿刺活檢以排除CMV相關貧血。對本例行骨髓穿刺活檢未見骨髓抑制，考慮為上消化道出血所致貧血。

目前關于非免疫抑制患者感染CMV致胃部病變的治療方法頗有爭議。有研究表明，抗病毒治療可快速緩解高齡及重癥患者的臨床癥狀[39-40]。本文有翔實資料的47例CMV感染患者中，51.1%接受了抗病毒治療后痊愈。值得注意的是，有48.9%的患者僅給予對癥支持治療，亦得到治愈。因此，是否啟動抗病毒治療需綜合評估患者的免疫狀態，當合并高齡、糖尿病、腎衰竭、心衰、低蛋白血癥等高危因素時，抗病毒治療不失為一種有效的手段。

綜上所述，目前CMV感染致胃潰瘍的報道尚少，臨床醫師需提高對該病的認識。當非免疫抑制宿主有嘔血、黑便、上腹痛、發熱等癥狀且內鏡下可見胃竇潰瘍或多發黏膜糜爛時，需考慮CMV相關胃部病變的可能，建議進行病灶邊緣及病灶基底多塊活檢，并行CMV相關檢測，尤其是病理學檢查，必要時深挖活檢或多次重復活檢。確診后根據患者有無高齡、糖尿病、腎衰竭、心衰、低蛋白血癥等高危因素決定是否啟動抗病毒治療。