靶向DNA損傷應答在小細胞肺癌中的作用研究進展

趙松韻，萬志杰，曹曦元，楊彥勇，白沖*

1海軍軍醫大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，上海 200433；2海軍軍醫大學海軍醫學系艦船輻射醫學防護教研室，上海 200433

小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是高度惡性腫瘤，約占所有肺癌的15%，5年生存率僅7.2%[1]。60%～70%的SCLC患者在確診時已處于廣泛期，即病灶超過一側胸腔，發生遠處淋巴結及血行轉移[2-3]。SCLC對放化療比較敏感，標準一線化療伴或不伴免疫治療的總緩解率(overall response rate，ORR)為60%～65%[2-3]。然而，大多數患者在數月內迅速復發并產生抵抗，對于鉑抵抗患者(復發時間＜90 d)，二線治療的ORR約為10%，中位總生存期(overall survival，OS)僅5.4個月；對于鉑敏感患者(復發時間≥90 d)，二線治療的ORR為20%～30%，中位OS也僅7.7個月[4]。盡管免疫療法給腫瘤治療帶來了革命性的變化，然而SCLC普遍表現為免疫抑制表型，T淋巴細胞浸潤少，約80%的患者程序性死亡配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)表達水平低于1%，免疫治療的效果有限[3]。

DNA損傷應答(DNA damage response，DDR)是機體細胞在遭受內源性或外源性因素干擾造成DNA損傷及復制應激時，產生的涉及損傷識別、修復或清除以維持基因組完整性及恢復細胞穩態的保護性反應。大多數腫瘤在發生發展中存在DDR缺陷，致使驅動基因差錯累積，如基因拷貝數的改變、重排及突變等，進而推動腫瘤的克隆進化[5-6]。DDR缺陷及腫瘤細胞快速而不受控分裂的復制壓力造成的基因組不穩定，使腫瘤細胞能夠對致DNA損傷的干預產生應答，而機體正常細胞則能在一定程度上應對損傷繼續存活[6]。也有研究證實，DDR通路抑制劑能夠通過增加腫瘤突變負荷、激活STING通路等途徑增強抗腫瘤免疫應答[5]。因此，DDR通路抑制劑不僅是研究傳統放化療增敏的熱點，還是增強免疫治療效果的熱門方向。本文主要對DDR及其通路關鍵分子(PARP、ATR、CHK1/2、WEE1、ATM、Aurora A)抑制劑在SCLC中的抗腫瘤機制及其相關臨床研究進行綜述。

1 SCLC放化療方案及其作用機制

SCLC病因不清，吸煙是其重要的致病因素，98%的SCLC患者有吸煙史，吸煙暴露造成DNA損傷累積，并誘導產生高突變負荷；且由于普遍存在p53及RB1的功能失活，SCLC還具有增殖速度快、基因組不穩定的特征[7]。這些特征致使SCLC對致DNA損傷的放化療較為敏感，并過分依賴完整的DDR以確保基因組穩定性而存活。

目前，SCLC的標準一線化療方案為鉑類(卡鉑或順鉑)聯合依托泊苷。鉑類化療藥物主要通過與DNA鏈內交聯形成加合物，造成DNA損傷[8]。拓撲異構酶Ⅰ及拓撲異構酶Ⅱ主要通過瞬時催化單鏈、雙鏈DNA斷裂來減少DNA超螺旋，從而使DNA解鏈[9]。拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，如伊立替康及拓撲替康，可通過穩定拓撲異構酶Ⅰ/DNA切割復合物而阻礙斷裂的DNA單鏈重新連接，同時，其形成的三元復合物可進一步與DNA復制酶相互作用造成雙鏈DNA損傷；同樣，拓撲異構酶Ⅱ抑制劑如依托泊苷可導致斷裂的雙鏈DNA不能重新連接[9]。放療可直接通過次級電子或間接通過活性氧造成嚴重的DNA雙鏈斷裂(double-strand breaks，DSBs)[10]。上述傳統放化療在損傷DNA的同時，也增強了復制應激(DNA復制時遭遇損傷DNA)。當細胞試圖復制受損DNA時，復制叉上的聚合酶將暫時停止工作，也稱“復制叉停滯”，停滯的復制叉在修復受損DNA后繼續復制；抑或經歷“復制叉坍塌”，復制酶復合物分離并終止復制，常伴核酸內切酶介導切割形成DSBs[11]。理論上，DDR通路抑制劑與致DNA損傷的放化療具有協同作用。

2 DDR概述

在DNA損傷及復制應激時，DDR可通過識別不同的損傷類型激活復雜的信號網絡，阻滯細胞周期以促進DNA修復，或通過凋亡、衰老等途徑清除未能修復損傷DNA的細胞[12]。DDR通路抑制劑殺傷腫瘤細胞的機制主要是調控細胞周期進程并阻斷DNA修復，造成DNA損傷累積并誘發腫瘤細胞的凋亡及衰老。DNA損傷修復的機制主要包括錯配修復、堿基切除修復、核酸切除修復、單鏈斷裂修復、雙鏈斷裂修復。DSBs主要由需要姐妹染色單體作為模板的同源重組及斷端直接連接的非同源末端連接進行修復，此外還有選擇性非同源末端連接、單鏈退火修復。這些機制交互形成復雜的網絡，互為補償。其中單鏈斷裂是最常見的DNA損傷，而DSBs則最為致命。在G1期及S早期，由于不存在姐妹染色單體，DSBs依賴于DNA-PK介導的非同源末端連接修復，這種修復大多時候是正確修復，但也有可能導致小的插入或缺失；在S后期及G2期，DSBs能利用姐妹染色單體作為同源模板進行無差錯的同源重組修復[13]。SCLC普遍存在p53及RB1的功能失活，致使細胞周期G1/S檢查點缺陷并增加了基因組的不穩定性，因此SCLC更依賴后續的S、G2/M檢查點進行周期阻滯及DNA損傷修復，以確保基因組的穩定性及染色體正確分離[7]。在致DNA損傷放化療的作用下，一些DDR通路中參與調控S、G2/M期的激酶就成為抗腫瘤的重要靶點，如共濟失調毛細血管擴張突變Rad3相關激酶(ataxia telangiectasia and Rad3-related，ATR)、細胞周期檢查點激酶1(checkpoint kinase 1，CHK1)、WEE1蛋白激酶(WEE1-like protein kinase，WEE1)。此外，SCLC細胞周期進程失控(G1/S檢查點失活)及伴隨的DNA損傷，使得抑制S期及G2期的DNA損傷修復通路也成為重要的抗癌策略，如參與單鏈斷裂修復的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase，PARP)。相關研究也證實，DDR通路相關分子PARP、ATR、CHK1、WEE1、共濟失調毛細血管擴張突變(ataxia telangiectasia-mutated，ATM)在SCLC中高表達[14-15]。

3 DDR通路抑制劑

3.1 PARP PARP超家族有17個成員，參與DDR的主要是PARP1、PARP2，二者在結構及功能上相似，其中PARP1承擔了約90%的功能[16-17]。PARP1主要參與單鏈斷裂修復，這種損傷可由拓撲異構酶Ⅰ抑制劑等化療藥物、放療及自由基等直接切割產生，亦可在堿基切除修復過程中間接形成[17]。PARP1與單鏈斷裂位點結合，催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，分解為煙酰胺及ADP-核糖，進一步使自身及其他細胞核蛋白形成聚ADP-核糖鏈(也稱“PAR化”)[16]。ADP-核糖鏈招募支架蛋白XRCC1、DNA聚合酶、DNA連接酶3等DNA修復蛋白至損傷位點，并使PAR化的組蛋白及PARP1與DNA鏈解離，進而繼續進行單鏈斷裂修復[16]。2005年，兩項研究首次證實了PARP抑制劑與BCRA1/2基因突變之間存在“合成致死”效應[18-19]。最初研究認為，PARP抑制劑致使大量斷裂的單鏈累積，并在DNA復制期(S期)因復制叉坍塌形成DSBs，而BCRA1/2基因突變易造成同源重組修復缺陷，最終DSBs不能被同源重組精確修復，導致基因組不穩定性增加、有絲分裂災難，進而導致細胞死亡[5,18]。還有研究進一步發現，PARP抑制劑對癌細胞的殺傷力大于敲除PARP基因本身，這是由于PARP抑制劑與NAD+競爭結合抑制PARP催化活性時，也阻斷了PARP與DNA鏈的解離，此即“誘捕”作用[16-17]。其使得復制叉阻滯并進一步坍塌，最終形成復制相關的DSBs。

當前研究最多的5 個PA R P抑制劑為尼拉帕尼(Niraparib)、盧卡帕尼(Rucaparib)、他拉唑帕尼(Talazoparib)、奧拉帕尼(Olaparib)、維利帕尼(Veliparib)。從目前發表的研究來看，PARP抑制劑單藥總體安全性較好，常見的不良反應主要包括血液系統毒性(白細胞、血小板、中性粒細胞減少)、胃腸道癥狀及乏力[5]。一項Ⅰ期臨床試驗結果顯示，23例接受他拉唑帕尼1.0 mg/d治療的SCLC患者中僅有2例獲得部分緩解(9%)，持續時間分別為12.0、15.3周；4例疾病穩定，持續至少16周[20]。然而，在針對SCLC的STOMP試驗中，采用奧拉帕尼在一線順鉑加依托泊苷方案后維持治療，其OS及無進展生存期(progression-free survival，PFS)與安慰劑組無明顯差異[21]。國內一項針對鉑敏感的廣泛期SCLC患者在標準一線治療后采用尼拉帕尼維持治療的Ⅲ期臨床研究顯示，其未達到主要終點，僅能夠輕微改善患者的PFS，但OS無獲益。在該研究中，125例尼拉帕尼組的3級及以上不良反應發生率為34.4%，60例安慰劑組的3級及以上不良反應發生率為25.0%，以血液系統毒性及肝功能損害常見。兩組分別有5例(4.0%)和3例(5.0%)患者因不良反應需要停藥，顯示出尼拉帕尼良好的安全性[22]。鑒于單藥效果有限，放療、化療聯合免疫治療方案成為探索SCLC治療的方向。一項替莫唑胺聯合奧拉帕尼治療50例Ⅰ/Ⅱ期復發SCLC患者的單臂研究顯示，其ORR為41.7%，中位PFS為4.2個月，中位OS為8.5個月，效果較單藥明顯[23]。一項Ⅱ期臨床研究比較了替莫唑胺聯合維利帕尼或安慰劑治療復發SCLC的療效及安全性，結果顯示兩組PFS及OS無明顯差異，但進一步對替莫唑胺聯合維利帕尼組分析發現，SLFN11(能參與DNA損傷及復制應激反應)陽性表達患者的PFS(5.7個月vs. 3.6個月，P=0.009)及OS(12.2個月vs. 7.5個月，P=0.014)顯著改善；血液系統毒性仍是兩組最常見的不良反應，其中替莫唑胺聯合維利帕尼組出現3或4級血小板減少27例(50%)，但僅1例出現咯血癥狀，經支氣管鏡檢查發現存在支氣管內病變[24]。ECOG-ACRIN 2511研究在一線治療廣泛期SCLC中，將患者分為維利帕尼、順鉑、依托泊苷三藥聯合組與維利帕尼聯合安慰劑組，結果顯示，三藥聯合會增加血液系統毒性，但并不影響化療方案的實施，兩組中位PFS分別為6.1個月及5.5個月(未分層HR=0.75，單側P=0.06；分層HR=0.63，單側P=0.01)，中位OS分別為8.9個月及10.3個月(分層HR=0.83，單側P=0.17)。該研究亞組分析表明，維利帕尼聯合標準一線化療方案能明顯改善乳酸脫氫酶水平較高、男性廣泛期SCLC患者的PFS，這可能是因為該亞組包含了足夠比例的、具有某種分子異常的、能夠從PARP抑制劑聯合化療中獲益的患者[25]。另一項Ⅱ期臨床研究表明，維利帕尼聯合卡鉑及依托泊苷一線并維持治療廣泛期SCLC，患者的PFS僅獲得輕微改善，而OS未能獲益[26]。

PA R P抑制劑能夠對SCLC細胞系及人源腫瘤異種移植模型的放療起到增敏作用[27]。廣泛期S C L C 聯合放療的早期研究也正在進行中(NCT03532880、NCT04170946)。臨床前研究顯示，PARP抑制劑可上調SCLC細胞系PD-L1的表達水平，增加CD8+T細胞浸潤，并可激活STING通路，增強SCLC小鼠的抗腫瘤免疫活性[28]。一項納入20例德瓦魯單抗(Dur valumab)聯合奧拉帕尼治療后復發SCLC患者的單臂Ⅱ期臨床研究(NCT02484404)顯示，在可評估的19例患者中，1例部分緩解，1例完全緩解，4例病情穩定。該研究并未達到主要研究終點，其ORR與CheckMate032研究中納武利尤單抗(Nivolumab)單藥治療復發SCLC的ORR相仿[29]。同時，一項關于盧卡帕尼聯合納武利尤單抗治療鉑類敏感的廣泛期SCLC的研究(NCT03958045)正在進行中。目前所進行的單藥及聯合用藥研究結果尚不令人滿意，而部分研究進一步行亞組分析發現，一些分子特征(如SLFN11)與療效密切相關，考慮相關研究普遍未對SCLC患者進行分子篩選，因而明確有效的生物預測標志物顯得十分必要。

3.2 ATR ATR由大范圍的基因毒性應激激活，參與多種類型DNA損傷的修復。ATR是復制應激的主要調節因子，當遭受細胞內外因素的復制應激時，DNA復制叉停滯，MCM解螺旋酶在復制叉下游解開幾百個堿基對，致使單鏈DNA累積[11]。ATR通過其伴侶蛋白ATRIP被募集至覆蓋有磷酸化復制蛋白A的單鏈DNA，并通過TopBP1或ETAA1激活ATR激酶，活化的ATR可以磷酸化下游CHK1以參與DDR[30-31]。此外，ATR/CHK1激活導致WEE1激活及CDC25A失活，CDC25A失活能通過降低細胞周期依賴激酶活性而減慢或阻滯細胞周期進程，為DNA修復提供時間[30-31]。ATR/CHK1/WEE1通路的激活有效代償了DNA復制應激，使S期復制叉得以穩定并重新開始復制[11]。抑制ATR可導致DNA損傷累積及有絲分裂災難，最終導致腫瘤細胞死亡。目前有4種ATR抑制劑正在進行臨床試驗，分別是M6620(VX 970或Berzosertib)、M4344(VX 803)、AZD6738及BAY1895344(ART0380)。一項Ⅱ期臨床研究顯示，Berzosertib聯合拓撲替康方案對復發SCLC的療效較好，ORR為36%，其中21例難治復發患者(復發時間＜90 d)的ORR達30%。在該項研究中，常見的3或4級不良反應為淋巴細胞減少(69.2%)、血小板減少(57.7%)、貧血(53.8%)、中性粒細胞減少(15.4%)，無治療相關的死亡。針對治療前的樣本進行全外顯子組及轉錄組測序發現，ATR激活上調的基因及DDR相關基因在應答者中的表達水平明顯高于無應答者[32]。此外，也有幾項ATR抑制劑聯合不同化療及免疫治療SCLC的研究正在進行，如Berzosertib聯合拓撲替康治療復發鉑抵抗(復發時間＜90 d)SCLC的Ⅱ期臨床研究(NCT04768296)，評估Berzosertib聯合魯比卡丁(Lurbinectedin)治療SCLC的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究(NCT04802174)，比較Berzosertib聯合拓撲替康與拓撲替康單藥治療SCLC的Ⅱ期臨床研究(NCT03896503)，AZD6738聯合奧拉帕尼治療復發SCLC的Ⅱ期臨床研究(NCT03428607)，AZD6738聯合德瓦魯單抗治療復發SCLC的Ⅱ期臨床研究(NCT04361825)，以及BAY1895344聯合其他藥物治療SCLC等固體腫瘤的Ⅰ期臨床研究(NCT04491942、NCT04514497)。

3.3 CHK1/2 CHK1及CHK2分別是ATR及ATM的下游靶點，能夠抑制細胞周期蛋白依賴性激酶1及2(CDK1/2)，致使G2/M、G1/S期檢查點激活以減慢或阻滯細胞周期進程，為DNA損傷提供修復時間。應用CHK1/2抑制劑可致DNA損傷累積并誘發腫瘤細胞的衰老及凋亡。CHK1/2抑制劑臨床研究較久，但一代抑制劑因選擇性差、脫靶導致不良反應大而終止了臨床試驗，如UCN 01、AZD7762、Rabusertib。Sen等[15]發現，與非小細胞肺癌(NSCLC)細胞系相比，SCLC細胞系具有更高的CHK1/2蛋白表達水平，二代CHK1/2抑制劑Prexasertib(LY2606368)在SCLC細胞系及小鼠模型中具有良好的抗腫瘤活性。還有研究證實CHK1抑制劑SRA737能增強SCLC的免疫治療效果[33]。Doerr等[34]開展的臨床前研究也證實，靶向ATR/CHK1軸在體外及體內模型中均具有抗SCLC活性。Hsu等[35]開展的臨床前研究證實，CHK1抑制劑在治療SCLC中與順鉑具有協同作用。一項關于單藥Prexasertib治療復發SCLC的Ⅱ期臨床研究將無生物預測標志物篩選的118例患者分為鉑敏感組(復發時間≥90 d，58例)與鉑抵抗組(復發時間＜90 d，60例)，鉑敏感組中有3例達到部分緩解(ORR為5.2%)，而鉑抵抗組的ORR為0；鉑敏感組與鉑抵抗組常見的不良反應為中性粒細胞減少(69.6%vs. 73.7%)、血小板減少(51.8%vs. 50.0%)、白細胞減少(28.6%vs. 40%)、貧血(39.3%vs. 28.3%)；該研究118例患者中因不良反應需要減少藥物劑量者31例(26.3%)，需要停藥2例(1.7%)[36]。盡管具有令人信服的臨床前研究結果及理論基礎，但該研究并未取得預期結果，原因可能是多樣的，如服藥時間未能達到損傷DNA所需的時間及腫瘤異質性(具有不同分子特征的亞克隆群體)等。一項包含SCLC擴大隊列的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗正在進行(NCT02797977)，該研究旨在探討CHK1抑制劑SRA737聯合化療在晚期固體腫瘤中的效果，期待其結果能為CHK1抑制劑的應用進一步提供依據。此外，通過聯合致DNA損傷的傳統放化療、DDR抑制或免疫治療以發揮協同作用也是值得探討的抗腫瘤策略。

3.4 WEE1 WEE1是一種蛋白激酶，其在SCLC組織及細胞系中的表達水平高于正常肺組織和NSCLC組織及細胞系[37]。WEE1也能抑制CDK1/2，從而激活G2/M細胞周期檢查點，在DNA損傷時阻止細胞進入有絲分裂，可為DNA損傷修復提供時間[5]。SCLC普遍存在G1/S檢查點失活，因此更加依賴后續的G2/M檢查點進行DNA損傷修復[7]。臨床前研究證實，WEE1抑制劑在SCLC細胞系中具有抗腫瘤活性，對致DNA損傷的放化療具有增敏作用[5,37-38]。目前進入臨床研究的WEE1抑制劑有Adavosertib(AZD1775、MK-1775)及IMP7068，針對Adavosertib的Ⅱ期臨床研究已經證實其在具有TP53(編碼p53蛋白)突變、基因組不穩定的復發卵巢癌中的抗腫瘤活性較好，并能改善患者的OS及FPS；進一步行基因分析發現，存在同源重組缺陷及細胞周期蛋白E1(cyclin E1，CCNE1)擴增的患者獲益更大[39]。這提示存在TP53突變、基因組不穩定的SCLC患者可能獲益于WEE1抑制劑。一項將Adavosertib應用于復發SCLC的Ⅱ期臨床試驗正在進行(NCT02593019)，其余則主要是關于晚期實體腫瘤的研究。

3.5 ATM ATM主要參與DSBs的損傷應答，調控同源重組修復、檢查點激活、凋亡、衰老、染色質結構、轉錄及mRNA前體剪接的改變等一系列過程。在S/G2/M期，DSBs端形成的MRE11-RAD50-NBS1(MRN)復合物能夠募集并激活ATM，激活的ATM可以磷酸化CtIP，再與BRCA1相互作用，形成BRCA1/MRN/CtIP復合體，促進DNA末端切除形成延伸的單鏈DNA[30-31]。由于單鏈DNA相較于雙鏈DNA極不穩定，可迅速被復制蛋白A覆蓋，在Rad52或BRCA2的介導下，Rad51替換復制蛋白A，單鏈DNA的復合物將在雙鏈DNA中尋找同源序列進行同源重組修復。在G1期，ATM-MRN復合物可通過募集53BP1以拮抗同源重組，促進非同源末端連接[30-31]。此外，ATM還能激活CHK2，CHK2及ATM均可激活p53，進而導致細胞發生G1/S期阻滯、衰老及凋亡[5,30]。大多數ATM的底物也可被ATR磷酸化以響應復制應激，少數ATM底物如組蛋白H2AX也能被DNA-PKcs磷酸化[30,32]。

與PARP、ATR、WEE1等其他DDR通路抑制劑相比，ATM抑制劑尚處于研究的早期階段[40]。目前有4種ATM抑制劑正在進行Ⅰ期臨床研究，分別是M 4 0 7 6 在晚期固體腫瘤中的單藥研究(NCT04882917)，M3541聯合姑息放療在固體腫瘤中的研究(NCT03225105)，AZD0156單藥及聯合其他化療方案在晚期固體腫瘤中的研究(NCT02588105)，以及AZD1390聯合放療治療頭顱腫瘤的研究(NCT03423628)。鑒于ATM與ATR聯系密切，尤其在參與雙鏈斷裂修復中具有關鍵作用，期待進一步看到ATM在SCLC治療中的探索應用。

3.6 Aurora激酶A Aurora激酶A(Aurora kinase A，Aurora A)為絲氨酸/蘇氨酸激酶，在有絲分裂及胞質分裂中發揮重要作用，參與中心體成熟及紡錘體組裝；此外，Aurora A還參與G2/M期轉換，調控細胞周期進程[41]。最近研究發現，Aurora A及TPX2可參與DSBs的修復，通過負向調節53BP1功能促進DSBs的DNA末端切除及同源重組，并使復制應激時停滯的復制叉中間體免受MRE11的廣泛降解以維持復制叉穩定[42]。Aurora A在SCLC中呈過表達，體外實驗證實，敲低Aurora A基因可抑制SCLC增殖[43]。Myc擴增在SCLC中約占20%，細胞及動物模型實驗進一步證實，SCLC中Myc擴增聯合Aurora A抑制劑具有協同作用[44]。

Alisertib是高效的Aurora A選擇性抑制劑。一項采用單藥Alisertib治療48例復發SCLC的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，ORR為21%，中位PFS為2.1個月[45]。該研究中，藥物相關的3或4級不良反應發生率為53%，以中性粒細胞減少為主(37%)。在另一項比較紫杉醇聯合Alisertib與紫杉醇聯合安慰劑的Ⅱ期臨床試驗中，每組均納入89例復發SCLC患者，結果顯示，紫杉醇聯合Alisertib組的中位PFS為3.32個月，紫杉醇聯合安慰劑組為2.17個月，差異無統計學意義(P=0.113)；紫杉醇聯合Alisertib組的中位OS為6.86個月，紫杉醇聯合安慰劑組為5.58個月，差異無統計學意義(P=0.714)。雖然統計分析無明顯差異，但對復發類型進行分層分析發現，在鉑抵抗患者中，紫杉醇聯合Alisertib組的中位PFS為2.86個月，長于紫杉醇聯合安慰劑組(1.68個月)，差異有統計學意義(P=0.037)，但未觀察到生存獲益。進一步進行基因分析發現，細胞周期調節因子突變(CDK6、RBL1/2、RB1)顯著改善了紫杉醇聯合Alisertib組的中位PFS及OS，紫杉醇聯合Alisertib組中位PFS為3.68個月，中位OS為7.20個月，大于紫杉醇聯合安慰劑組(1.80、4.47個月)，差異有統計學意義(P＜0.001)。此外，該研究還選取了46例SCLC組織樣本進行c-Myc免疫組化分析，33例(72%)陽性、13例(28%)陰性，在c-Myc陽性患者中，紫杉醇聯合Alisertib組的中位PSF為4.64個月，大于紫杉醇聯合安慰劑組的2.27個月，提示c-Myc表達及細胞周期調節因子突變可能是Alisertib的潛在預測性生物標志物，但仍需要前瞻性研究進行驗證。紫杉醇聯合Alisertib組的3或4級不良反應發生率為67%，大于紫杉醇聯合安慰劑組的22%[46]。目前尚未見到Aurora A聯合免疫治療SCLC的臨床研究，這是今后值得研究的重要方向。

4 總結與展望

目前，SCLC的治療手段有限，臨床前研究顯示DDR通路抑制劑在SCLC細胞系及動物模型中具有良好的抗腫瘤效果，但目前的臨床試驗設計普遍沒有基于臨床前研究進行患者篩選，單純聯合放化療并不總是基于良好的DDR機制及生物學基礎。今后仍需進一步明確DDR抑制劑的生物預測標志物，以及聯合給藥的劑量、順序，只有致DNA損傷的措施以適當劑量及時間干預腫瘤后，DDR抑制劑才能發揮更好的作用。鑒于大量臨床前研究已證實DDR通路抑制劑能增強SCLC的免疫應答，聯合免疫治療也是未來DDR抑制劑應用的方向。