內(nèi)臟脂肪與2型糖尿病血管并發(fā)癥的關(guān)系研究進(jìn)展

李航天，王倩，董哲毅，張偉光，林雯文，駱雅詠，陳香美*

1廣東藥科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510006；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腎臟病醫(yī)學(xué)部/解放軍腎臟病研究所/腎臟疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國家慢性腎臟病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/腎臟疾病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100853

隨著人口老齡化的加劇及飲食模式的改變[1]，我國2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者已達(dá)1.16億[2]，其發(fā)病率與國際糖尿病聯(lián)合會(International Diabetes Federation，IDF)糖尿病地圖集發(fā)布的2019年全球糖尿病發(fā)病率(9.3%)一致[3]。糖尿病以高血糖為特征，其并發(fā)癥(包括大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥)是造成患者死亡的重要原因[4]。T2DM的患病率隨肥胖的發(fā)病率增高而增高，肥胖是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和體重增加導(dǎo)致的代謝及心血管風(fēng)險(xiǎn)增高更多地與體脂分布有關(guān)，而不是與體脂總量相關(guān)[6]。既往研究中常用的肥胖測量指標(biāo)為體重指數(shù)(body mass index，BMI)和腰圍(waist circumference，WC)，但BMI未考慮局部脂肪沉積的異質(zhì)性，不能區(qū)分瘦體重(去脂體重)與胖體重，而腰圍不能區(qū)分內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪[7]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，體脂的區(qū)域分布是與并發(fā)癥相關(guān)的關(guān)鍵表型[8]，尤其是腹部內(nèi)臟脂肪累積是代謝風(fēng)險(xiǎn)的決定性因素之一，而BMI及WC均不能明確提示腹部內(nèi)臟脂肪[9-10]。大量研究表明，肥胖患者的體脂分布與T2DM各種并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，尤其是內(nèi)臟脂肪肥胖可能是T2DM的獨(dú)立預(yù)測因子[11-12]。內(nèi)臟脂肪的累積與胰島素抵抗、T2DM及高血壓等疾病相關(guān)，且可使T2DM血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[13]，此外內(nèi)臟脂肪對T2DM血管并發(fā)癥還具有較好的預(yù)測價(jià)值。本文就內(nèi)臟脂肪與T2DM大血管及微血管并發(fā)癥的相關(guān)性研究及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在為早期預(yù)防和管理T2DM血管并發(fā)癥提供參考。

1 內(nèi)臟脂肪的分布、特點(diǎn)及測量方法

內(nèi)臟脂肪主要分布在腹部器官周圍，按照儲存的區(qū)域可分為肝臟脂肪、腎周脂肪、心外膜脂肪等[14]。內(nèi)臟脂肪的分布不僅存在性別差異，還存在種族差異。總體來說，男性內(nèi)臟脂肪含量明顯高于女性；與歐洲人、非洲人比較，亞洲人更容易發(fā)生內(nèi)臟脂肪堆積[15-16]。相關(guān)研究表明，內(nèi)臟脂肪高的患者糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，可能的原因是內(nèi)臟脂肪含有更多大脂肪細(xì)胞，大脂肪細(xì)胞具有胰島素抵抗、高脂分解和胰島素抗脂解作用[17]。此外，內(nèi)臟脂肪還能表達(dá)更多的脂聯(lián)素，更易被炎性細(xì)胞浸潤，從而產(chǎn)生更多的促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)，合成更多血管緊張素原、纖溶酶原激活物抑制劑-1[18]。隨著內(nèi)臟脂肪檢測技術(shù)的發(fā)展，電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、雙能X線吸收測定法(dual-Xray absorptiometry，DXA)、生物電阻抗分析技術(shù)(bioelectrical impedance analysis，BIA)已經(jīng)在臨床開展應(yīng)用。此外，還有一些根據(jù)臨床指標(biāo)計(jì)算的內(nèi)臟脂肪相關(guān)指數(shù)，如內(nèi)臟肥胖指數(shù)(visceral adiposity index，VAI)、中國內(nèi)臟肥胖指數(shù)(Chinese visceral adiposity index，CVAI)等，使得內(nèi)臟脂肪的測量更加方便。在眾多測量內(nèi)臟脂肪的方法中，MRI和CT被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)，但因其自身的局限性不適合在臨床進(jìn)行大規(guī)模篩查，而BIA和內(nèi)臟脂肪指數(shù)由于操作簡便，其臨床應(yīng)用越來越廣泛。

2 內(nèi)臟脂肪在T2DM血管并發(fā)癥中的作用機(jī)制

2.1 炎癥過程的異常激活 人體內(nèi)臟脂肪堆積引起的內(nèi)臟型肥胖被認(rèn)為是一種慢性低度炎癥狀態(tài)[19]。在內(nèi)臟脂肪不斷累積的過程中，脂肪組織經(jīng)歷了不同的細(xì)胞和結(jié)構(gòu)重塑以適應(yīng)過量的熱量攝入，同時會導(dǎo)致脂肪因子分泌改變和促炎脂肪因子上調(diào)[20]。此外，內(nèi)臟脂肪組織中巨噬細(xì)胞[包括M1(促炎，經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞)和M2(抗炎，交替激活的巨噬細(xì)胞)兩種類型]浸潤增多，可在先天免疫層面介導(dǎo)人體的慢性低度炎癥反應(yīng)，其中M1型巨噬細(xì)胞分泌IL-6、IL-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白及TNF-α等炎性細(xì)胞因子，而M2型巨噬細(xì)胞則參與組織修復(fù)和炎癥消退[21]。在T2DM血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程中，內(nèi)臟脂肪分泌各種細(xì)胞因子造成的炎癥過程異常激活貫穿血管損傷全程。這些細(xì)胞因子包括循環(huán)因子(IL-6、TNF-α)、炎性細(xì)胞因子[IL-1β、核因子κB(NF-κB)]、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及黏附分子[血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)]，它們不僅推動動脈粥樣硬化斑塊的形成，增加心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)，還可促進(jìn)炎性細(xì)胞進(jìn)入腎微血管而導(dǎo)致糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)[13,22]。

2.2 血管內(nèi)皮功能障礙 血管內(nèi)皮功能障礙通常表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損、氧化應(yīng)激升高、慢性炎癥、白細(xì)胞黏附和高滲透性及內(nèi)皮細(xì)胞衰老[23]。在內(nèi)臟脂肪不斷堆積導(dǎo)致內(nèi)臟肥胖和胰島素抵抗的狀態(tài)下，血漿胰島素和醛固酮水平會升高，最終使血管鹽皮質(zhì)激素受體和胰島素受體激活，這兩個受體激活的下游介質(zhì)內(nèi)皮鈣離子通道被認(rèn)為是內(nèi)皮功能障礙的關(guān)鍵[24-25]。當(dāng)內(nèi)皮鈣離子通道活性增強(qiáng)時，血管內(nèi)皮中皮質(zhì)肌動蛋白細(xì)胞骨架硬化、內(nèi)皮一氧化氮(nitric oxide，NO)釋放受損、氧化應(yīng)激增加導(dǎo)致NO破壞、血管通透性增加及炎性環(huán)境刺激，可進(jìn)一步加重內(nèi)皮功能障礙，從而促進(jìn)糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生[26]。此外，糖尿病本身也可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙，是發(fā)生糖尿病血管并發(fā)癥的關(guān)鍵和起始因素。大血管和微血管內(nèi)皮功能障礙的特點(diǎn)有所不同，前者主要為NO生物利用度降低，前列環(huán)素的產(chǎn)生增加，內(nèi)皮依賴性超極化，以及內(nèi)皮源性血管收縮劑的生成或作用增強(qiáng)，后者主要為NO釋放減少、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、炎性因子產(chǎn)生增多、血管生成異常和內(nèi)皮修復(fù)受損[4,27]。

2.3 血管平滑肌功能障礙 血管平滑肌細(xì)胞作為維持血管壁內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的細(xì)胞類型之一，其功能障礙被認(rèn)為是T2DM血管功能障礙及血管并發(fā)癥發(fā)生的基本作用機(jī)制[28]。內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生的脂肪因子和細(xì)胞因子可通過調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的基因表達(dá)及功能，造成血管平滑肌功能障礙，從而直接影響血管壁的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[29]。同時，在內(nèi)臟脂肪引起的炎癥狀態(tài)下，血管平滑肌細(xì)胞可將細(xì)胞自身表型轉(zhuǎn)變?yōu)楣?軟骨母細(xì)胞樣細(xì)胞，這些轉(zhuǎn)分化的細(xì)胞可產(chǎn)生局部的鈣化環(huán)境，從而促進(jìn)動脈中層鈣化[30-31]，并在T2DM動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2.4 氧化應(yīng)激 體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡狀態(tài)稱為氧化應(yīng)激。內(nèi)臟脂肪組織的堆積會造成低度炎癥，從而激活內(nèi)臟脂肪組織固有免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥和氧化應(yīng)激，觸發(fā)系統(tǒng)性急性期反應(yīng)[32]。不斷累積的內(nèi)臟脂肪組織可誘導(dǎo)TNF-α、IL-1及IL-6等促炎因子的合成，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生更多的活性氧(reactive oxygen species，ROS)和NO，因此，NO濃度升高可能是氧化應(yīng)激增強(qiáng)的主要原因[33]。此外，內(nèi)臟脂肪過度累積可導(dǎo)致血清游離脂肪酸水平病理性升高，從而引起自由基產(chǎn)生、線粒體DNA損傷、三磷酸腺苷消耗，這些均可損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)。細(xì)胞損傷又可導(dǎo)致TNF-α等細(xì)胞因子大量產(chǎn)生，從而在組織中進(jìn)一步生成ROS，使脂質(zhì)過氧化率增高[34]。總之，內(nèi)臟脂肪的功能障礙可誘發(fā)全身性氧化應(yīng)激，反過來氧化應(yīng)激又會導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生大量的脂肪因子，造成內(nèi)臟脂肪的功能障礙[35]。過量自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化可降低抗氧化酶的活性，從而導(dǎo)致糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

2.5 異位脂肪與器官的相互作用 除了經(jīng)典的內(nèi)臟脂肪外，部分異位脂肪如心外膜脂肪、腎周脂肪等可能在炎癥、全身血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激等機(jī)制基礎(chǔ)上再次對局部器官產(chǎn)生機(jī)械性作用力[36]。當(dāng)局部脂肪增加時，臟器外包裹的筋膜可限制脂肪組織的擴(kuò)張，從而對器官血管和組織產(chǎn)生物理壓力，導(dǎo)致血流動力學(xué)改變，引起器官形態(tài)和功能的損傷[37]。此外，這些部位的異位脂肪分泌的脂肪因子及炎性因子也可能直接作用于局部器官而造成損傷[38]。

3 內(nèi)臟脂肪與T2DM大血管并發(fā)癥的相關(guān)性

3.1 T2DM合并動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化主要位于大多數(shù)大、中動脈內(nèi)膜，尤其是血管分裂處，是T2DM患者心血管疾病的根本原因[39]。頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)增加被認(rèn)為是動脈內(nèi)膜的早期惡化及動脈粥樣硬化的臨床前階段[40]。

Silaghi等[41]納入336例T2DM患者進(jìn)行回顧性研究，通過超聲來評估肝脂肪變性、CIMT，并通過BIA來評估身體成分，探討臨床參數(shù)和身體成分指數(shù)對T2DM患者中非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)與CIMT關(guān)系的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CIMT與內(nèi)臟脂肪面積(visceral fat area，VFA)呈正相關(guān)(r=0.18，P=0.014)，而與肝脂肪變性無關(guān)。該研究的多變量回歸分析結(jié)果顯示，年齡、HbA1c和VFA是CIMT良好的獨(dú)立預(yù)測因子，因此，可通過控制內(nèi)臟脂肪來降低合并NAFLD的T2DM患者動脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Zhou等[40]則在上述研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步確定了CIMT的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以促進(jìn)CVD的早期預(yù)防。該研究發(fā)現(xiàn)，吸煙、VFA增加、女性及BMI增加是CIMT的危險(xiǎn)因素(OR分別為5.759、1.364、2.239、1.186)；在決策樹模型中，吸煙為第一個變量或根節(jié)點(diǎn)(樹根)，其次為性別、腰圍、VFA和慢性腎臟病(CKD)。

18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(18F-deoxyglucose-positron emission tomography，18F-FDG PET)可用于評估早期T2DM的動脈炎癥情況，但動脈粥樣硬化與內(nèi)臟脂肪的關(guān)系尚不完全清楚。Reijrink等[42]在一項(xiàng)納入44例早期T2DM患者的橫斷面研究中對此進(jìn)行了探討，他們采用CT在L1-L5水平之間自動分割內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪體積，以主動脈、頸動脈、髂動脈和股動脈的葡萄糖校正最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)來量化動脈炎癥，并將背景活動(blood pool)校正為目標(biāo)背景比(meanTBR)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與皮下脂肪相比，內(nèi)臟脂肪與T2DM患者的早期動脈粥樣硬化呈正相關(guān)(r=0.325，P=0.031)，即使在矯正性別和其他成分(如HbA1c、胰島素抵抗、NAFLD、脂聯(lián)素、瘦素、CRP等)后，內(nèi)臟脂肪與meanTBR仍獨(dú)立相關(guān)。

3.2 T2DM合并心血管疾病 在T2DM的血管并發(fā)癥中，心血管疾病是導(dǎo)致患者死亡的重要原因，其風(fēng)險(xiǎn)為非糖尿病患者的2～3倍[40]。

Omura-Ohata等[43]發(fā)現(xiàn)，BIA測量內(nèi)臟脂肪的精確度與CT一致，他們通過BIA和CT評估納入的98例T2DM患者的內(nèi)臟脂肪，結(jié)果顯示在無潛在亞臨床心力衰竭的T2DM患者中，VFA-BIA與VFA-CT呈明顯正相關(guān)(r=0.917；P＜0.001)，且VFA-BIA與VFACT檢測到的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素相似，提示BIA可替代CT作為評估糖尿病患者心室顫動的標(biāo)準(zhǔn)方法。此外，該研究在T2DM合并高血壓和(或)血脂異常(內(nèi)臟肥胖的主要共病)的受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析中發(fā)現(xiàn)，VFA-BIA的曲線下面積(area under the curve，AUC)與VFA-CT相當(dāng)，提示VFA-BIA同樣可用于評估內(nèi)臟肥胖。

使用弗雷明翰10年心血管風(fēng)險(xiǎn)評分進(jìn)行心血管疾病總風(fēng)險(xiǎn)評估的一項(xiàng)為期10年的T2DM患者VFA與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究也采用BIA來進(jìn)行內(nèi)臟脂肪的測量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VFA是T2DM患者心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且VFA≥100 cm2的年齡較大的女性心室顫動患者存在較高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[44]。另一項(xiàng)納入183例T2DM患者的研究同樣使用BIA來估計(jì)VFA和骨骼肌質(zhì)量，結(jié)果也證實(shí)有內(nèi)臟脂肪堆積的T2DM患者骨骼肌質(zhì)量明顯低于無內(nèi)臟脂肪堆積者，且有內(nèi)臟脂肪堆積、骨骼肌質(zhì)量較低的T2DM患者更易患心血管疾病(OR=2.72，P=0.018；OR=2.28，P=0.012)[45]。

除利用BIA或CT進(jìn)行VFA相關(guān)性研究外，內(nèi)臟脂肪與其他身體成分的比值，如骨骼肌質(zhì)量與內(nèi)臟脂肪的比值也受到研究者的青睞。一項(xiàng)以臂踝脈搏波速度測量動脈粥樣硬化僵硬度的橫斷面研究，以骨骼肌質(zhì)量與VFA的比值(SVR)作為分組依據(jù)，將423例T2DM患者按照SVR三分位數(shù)分為3組，多元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，SVR與臂踝脈搏波速率(baPWV)明顯相關(guān)，且SVR三分位數(shù)較低者動脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)更高(Q1：男性O(shè)R=4.33，女性O(shè)R=4.66；Q3：OR=1)，SVR降低與T2DM患者動脈硬度增加獨(dú)立相關(guān)，提示SVR是T2DM患者心血管風(fēng)險(xiǎn)較好的評估指標(biāo)(男性高baPWV的SVR最佳臨界值為191.7 g/cm2，女性為157.3 g/cm2)[46]。

一項(xiàng)納入127例T2DM患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪組織(EAT)是T2DM患者發(fā)生主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的獨(dú)立預(yù)測因子。當(dāng)EAT含量>123.2 ml時，其預(yù)測T2DM患者長期MACE的特異度為72.7%、敏感度為77.1%(AUC=0.820，95%CI 0.733～0.908)[47]。

4 內(nèi)臟脂肪與T2DM微血管并發(fā)癥的相關(guān)性

4.1 DKD DKD已經(jīng)成為全球終末期腎病的主要原因，其發(fā)病率隨T2DM患者的增多而上升[48]。

內(nèi)臟脂肪對DKD的影響在臨床方面主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的腎功能下降[49]，這與Moh等[50]的前瞻性研究結(jié)果一致，該研究納入2057例平均年齡為57歲的T2DM患者進(jìn)行3年隨訪后，根據(jù)體重、BMI、VFA及經(jīng)BMI調(diào)整的VFA(VFABMI)將受試者按三分位數(shù)分為3組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)多變量調(diào)整后，三分位數(shù)較高組的Δ體重、ΔBMI、ΔVFA和ΔVFABMI可預(yù)測估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)的快速下降[≥3 ml/(min.1.73 m2)]，同時還發(fā)現(xiàn)ΔVFABMI與男性eGFR快速下降明顯相關(guān)(OR=2.7，95%CI 1.5～4.7，P=0.001)，而在女性中無此相關(guān)性；體重和內(nèi)臟脂肪的增加可獨(dú)立預(yù)測T2DM患者的腎功能降低。

與典型的內(nèi)臟脂肪相比，腎周脂肪(位于腎纖維膜與腹膜后間隙的腎筋膜之間)在參與能量代謝及分泌脂肪因子方面更加活躍。Fang等[51]在評估T2DM患者腎周脂肪與eGFR關(guān)系的橫斷面研究中，將納入的171例T2DM患者根據(jù)腎周脂肪厚度的四分位數(shù)分為3組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T2DM患者尤其是男性患者的腎周脂肪厚度與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.181，P＜0.05)，且亞組分析結(jié)果顯示，男性患者的腎周脂肪厚度仍與eGFR明顯相關(guān)(r=-0.264，P＜0.05)，而女性則未見相關(guān)(r=-0.199，P=0.062)。

在探討腎周脂肪與DKD的相關(guān)性時，橫斷面研究無法建立兩者的因果關(guān)系。因此，Chen等[52]對190例T2DM患者進(jìn)行了2年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，按標(biāo)準(zhǔn)差分級的基線腎周脂肪厚度增厚，則CKD發(fā)病率增高(HR=1.67，95%CI 1.04～2.68)，進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)論，表明腎周脂肪不僅對CKD的預(yù)測價(jià)值高于總脂肪、皮下脂肪或內(nèi)臟脂肪，而且是DKD患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。內(nèi)臟脂肪與腎損傷的相關(guān)性不僅體現(xiàn)在eGFR的降低，還體現(xiàn)在蛋白尿上。Hanai等[53]對208例T2DM患者內(nèi)臟脂肪與尿蛋白的關(guān)系進(jìn)行橫斷面研究，通過CT對患者VFA進(jìn)行掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尿白蛋白與肌酐比值(albumin-to-creatinine ratio，ACR)與內(nèi)臟脂肪明顯相關(guān)(r=0.14，P=0.047)，而與皮下脂肪面積無關(guān)(r=0.08，P=0.237)。

一項(xiàng)關(guān)于T2DM患者腹部肥胖與DKD關(guān)系的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，DKD患者的VFA、WC、腰臀比及腰高比與非DKD患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.24，95%CI 0.13～0.36，P=0.000)，同時VFA、WC與DKD的發(fā)病率增高相關(guān)，而DKD患者也更易罹患腹型肥胖尤其是內(nèi)臟脂肪肥胖[54]。

4.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)

DR是失明人群中常見的致盲原因，其發(fā)病率隨糖尿病患病人數(shù)的增加而增高[55-56]。

隨著糖尿病持續(xù)時間的延長，T2DM患者對DR更易感，且內(nèi)臟肥胖和腎臟負(fù)荷造成的全身性血管損傷也影響了DR的發(fā)生發(fā)展過程。Moh等[57]納入糖尿病病史≥10年的953例T2DM患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DR患病率明顯增高，且DR組的BMI、WC及內(nèi)臟脂肪均明顯高于非DR組，但在控制ACR和eGFR后，DR與VFA無明顯相關(guān)性(OR=1.030，95%CI 0.974～1.089，P=0.302)。另一項(xiàng)納入102例T2DM患者的研究則是從胰島素抵抗的角度驗(yàn)證DR與VFA的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DR組的空腹血糖、胰島素濃度、穩(wěn)態(tài)模型評估指數(shù)、VFA均明顯高于非DR組(P＜0.001)，且多變量logistic回歸分析結(jié)果顯示，高VFA(OR=4.83，95%CI 1.74～13.40，P=0.0025)和胰島素抵抗(OR=6.39，95%CI 2.19～18.60，P=0.0007)是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[58]。

然而，Dossarps等[59]選取了179例T2DM患者，為確定T2DM患者腹部脂肪因子分泌與DR的關(guān)系，依據(jù)美國眼科學(xué)會的分類標(biāo)準(zhǔn)將患者分為無DR組、輕度和重度DR組、晚期DR組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三組的脂肪因子(脂聯(lián)素和瘦素)、內(nèi)臟脂肪及皮下脂肪差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示T2DM患者的體脂分布、脂肪因子與DR無關(guān)。可能的原因，一方面是DN對脂聯(lián)素的影響，另一方面是個體差異和不同藥物對脂聯(lián)素和瘦素的影響。因此，仍需要大規(guī)模的前瞻性試驗(yàn)來確定內(nèi)臟脂肪與DR的關(guān)系。

4.3 糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN) DPN是造成T2DM患者潰瘍、無創(chuàng)截肢和足部感染風(fēng)險(xiǎn)增加的最復(fù)雜和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[60]。

在一項(xiàng)關(guān)于65例中年T2DM患者身體成分與DPN的關(guān)系研究中，研究者從胰島素抵抗這一經(jīng)典途徑來解釋T2DM患者肥胖與DPN的關(guān)系。該研究通過血漿胰島素(μU/ml)×血糖(mg/dl)/405這個公式來計(jì)算胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型，并使用BIA來評估VFA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患有DPN者的VFA明顯高于未患DPN者，提示內(nèi)臟脂肪是DPN的危險(xiǎn)因素(OR=1.026，95%CI 1.005～1.048，P=0.015)；但在校正胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)后，HOMA-IR較低的受試者患DPN的可能性較小，提示胰島素抵抗可能是內(nèi)臟脂肪與DPN之間的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[61]。T2DM患者不僅會產(chǎn)生胰島素抵抗，也會導(dǎo)致基礎(chǔ)代謝率(basal metabolic rate，BMR)增高，在上述研究的基礎(chǔ)上，Kumar等[62]進(jìn)一步分析了50例T2DM合并DPN患者的BMR、胰島素抵抗與內(nèi)臟脂肪的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的BMR隨內(nèi)臟脂肪的增加而增高(r=0.332，P=0.018)，提示代謝率的增高可能是由于內(nèi)臟脂肪獨(dú)特的代謝特征所致。

Müller-Stich等[63]對20例長期胰島素依賴型T2DM患者行腹腔鏡下Roux-en-Y胃分流術(shù)(Rouxen-Y gastric bypass，RYGB)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個月患者的BMI和HbA1c水平明顯改善，且神經(jīng)病變評分(如神經(jīng)病變癥狀評分和神經(jīng)病變?nèi)毕菰u分)也明顯改善，13例(65%)患者的癥狀性神經(jīng)病變是完全可逆的，主要是因?yàn)镽YGB手術(shù)可誘導(dǎo)患者體脂減少、脂肪組織重新分布(尤其是內(nèi)臟脂肪明顯減少)，以及脂肪細(xì)胞重塑為更良性的輪廓所致[64]。上述研究表明，T2DM患者DPN的發(fā)生可能與胰島素抵抗、內(nèi)臟脂肪和基礎(chǔ)代謝率相關(guān)，且可通過減少內(nèi)臟脂肪來緩解DPN患者的臨床癥狀。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，內(nèi)臟脂肪肥胖是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與T2DM合并大血管疾病、微血管疾病均存在明顯的相關(guān)性；且內(nèi)臟脂肪可能通過炎癥、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌功能障礙、異位脂肪對器官的作用等機(jī)制，導(dǎo)致T2DM血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。內(nèi)臟脂肪反映的是脂肪局部沉積的異質(zhì)性，更加證實(shí)了體脂的分布而不是體脂的總量與T2DM血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。BIA因具有無輻射和檢查方便的特點(diǎn)，臨床可常規(guī)用于篩查內(nèi)臟脂肪肥胖，以更加客觀、全面地評估患者的肥胖狀態(tài)。內(nèi)臟脂肪對T2DM血管并發(fā)癥具有較好的預(yù)測價(jià)值，且無創(chuàng)、便捷，可在臨床上推廣應(yīng)用，以指導(dǎo)T2DM的早期預(yù)防。未來對T2DM患者肥胖癥的治療可通過設(shè)計(jì)新的藥物和不同的方案或療法來減少內(nèi)臟脂肪，以有效預(yù)防T2DM的進(jìn)展及其相關(guān)的血管并發(fā)癥。此外，內(nèi)臟脂肪與T2DM合并腦血管疾病的相關(guān)性尚不清楚，未來可開展相關(guān)臨床研究來探討兩者的關(guān)系。