胃癌淋巴結轉移風險預測模型的構建及評價

李 波 曹 揚 何風霞 許小飛 童金龍 王海玉

胃癌(gastric cancer,GC)是常見的胃腸道惡性腫瘤，是全世界第5大最常見的癌癥，也是癌癥相關死亡的第3大主要原因[1]。雖然醫療診斷水平和治療策略在不斷提升，但是胃癌的預后仍然很差，5年生存率不到40%[2,3]。有研究表明，淋巴結(lymph node，LN)轉移是胃癌預后不良的獨立風險指數[4]。術前精準地識別淋巴結轉移對于胃癌患者的治療決定至關重要[5]。因此，本研究對筆者醫院244例胃癌患者的臨床資料進行回顧分析，探討胃癌淋巴結轉移的危險因素，并建立預測模型，為胃癌的臨床治療提供有效的依據。

對象與方法

1.研究對象：選取2015年1月～2018年12月南京醫科大學第二附屬醫院收治的244例胃癌手術患者作為研究對象。根據是否存在胃癌淋巴結轉移情況將患者分為兩組，其中轉移組171例，無轉移組73例。本研究經過南京醫科大學第二附屬醫院醫學倫理學委員會批準，倫理審批號：[2017]ky第002號，研究對象或其家屬均簽署知情同意書。

2.納入與排除標準：納入標準：①所有患者經術后組織病理學確診為胃癌；②初次診斷為胃癌，且均行胃癌根治手術；③臨床資料完整。排除標準：①術前接受放化療治療；②合并其他惡性腫瘤；③胃癌復發患者；④臨床資料不完整者。

3.研究方法：收集兩組患者性別、年齡、體重指數(body mass index,BMI)、癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen, CEA)、細胞角蛋白 19 片段抗原(cytokeratin-19 fragment,CA199)、腫瘤直徑、腫瘤位置、組織學類型、分化程度、LAUREN分型、浸潤深度、臨床分期、侵犯脈管和侵犯食管等資料，胃癌病理分期根據第8版美國癌癥聯合委員會(AJCC)制定的胃癌TNM標準。采集患者空腹靜脈血2ml,采用電化學發光分析儀(cobas e 602,德國羅氏公司)檢測血清CEA和CA199水平。

4.統計學方法: 應用SPSS 25.0、Medcalc15.2.2和Stata16統計學軟件對數據進行統計分析。不符合正態分布的計量資料以中位數(四分位數間距)[M(Q1，Q3)]表示，組間比較采用非參數秩和檢驗。計數資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。多因素Logistic回歸分析胃癌患者淋巴結轉移的危險因素，基于Logistic回歸構建風險預測模型，采用Stata軟件建立胃癌淋巴結轉移的列線圖模型，采用受試者工作特征(ROC)曲線分析預測模型的臨床價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.兩組患者臨床特征：轉移組171例，其中男性132例，女性39例，平均年齡為65.19±10.19歲。無轉移組73例，其中男性54例，女性19例，平均年齡為64.00±10.92歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)，詳見表1。共對244例胃癌患者進行了研究，其中男性186例(76.2%)，女性58例(23.8%)，年齡≥60歲的患者有156例(63.9%)。171例(70.1%)胃癌患者有淋巴結轉移。組織學類型以腺癌為主(95.5%)。分化程度以低分化為主(63.9%)。經Logistic單因素分析，兩組患者年齡、性別、BMI、CEA、CA199、腫瘤位置和組織學類型比較，差異無統計學意義(P>0.05)，而腫瘤直徑、分化程度、LAUREN分型、浸潤深度、臨床分期、侵犯脈管、侵犯食管情況比較，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者基本資料比較[n(%),M(Q1,Q3)]

2.Logistic回歸分析胃癌淋巴結轉移的危險因素：經Logistic多因素分析發現，浸潤深度、臨床分期是胃癌淋巴結轉移的獨立危險因素(P<0.001，表2)。

表2 Logistic回歸分析胃癌淋巴結轉移的危險因素

3.胃癌淋巴結轉移危險因素列線圖模型的建立：將Logistic多因素分析篩選的影響因素(浸潤深度和臨床分期)建立胃癌淋巴結轉移危險因素列線圖模型。從列線圖模型可以看出分值由高到低為臨床分期、浸潤深度，隨著分值的增加，淋巴結轉移的風險顯著增加(圖1)。

圖1 胃癌淋巴結轉移危險因素列線圖模型的建立

4.預測模型性能的評價：根據Logistic回歸分析擬合胃癌淋巴結轉移的預測模型為：Logit(P)=-1.833+3.121×浸潤深度(肌層)+2.799×浸潤深度(穿透漿膜層)+5.468×臨床分期，由此預測淋巴結轉移概率。根據預測概率繪制ROC曲線，AUC為 0.958(95%CI:0.925～0.980，P<0.001)，約登指數：0.815，cut-off值為0.715，敏感度和特異性為84.2%和97.3%，預示該預測模型的區分度能力良好。通過Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗來評價預測模型的校準能力，χ2=12.198，P>0.05，預測模型具有較好的校準能力(圖2)。

圖2 胃癌淋巴結轉移預測模型ROC曲線分析

討 論

淋巴結轉移是胃癌患者預后不良的重要因素[4]。隨著淋巴結陽性數量的增加，胃癌患者的生存率逐漸降低[6,7]。術前明確是否有淋巴結轉移與治療方案密切相關，日本胃腸內鏡學會指南指出，對于淋巴結陰性的患者，且病灶大小和部位可以整塊切除時，應首選內鏡切除；而對于伴有淋巴結轉移的晚期胃癌患者一般應采取開放或腹腔鏡手術切除[8]。因此，準確確定淋巴結轉移的范圍和程度對于指導臨床治療決策非常重要。

本研究發現，臨床分期是胃癌淋巴結轉移的高危因素，隨著分期的增加，淋巴結轉移的風險顯著增加。杜軍等[9]報道了病理分期Ⅲ～Ⅳ期與胃癌脾門淋巴結轉移密切相關，是胃癌脾門淋巴結轉移的潛在危險因素。胃癌患者 TNM 分期與 No.14v 組淋巴結轉移相關，病理分期越晚，No.14v組淋巴結轉移風險越高[10]。本研究發現與上述研究結果一致，即臨床分期越晚，淋巴結轉移的風險越高。

此外，吳耐等[11]研究了腫瘤浸潤深度至黏膜下層是早期胃癌淋巴結轉移的高危因素。莊端明等[12]研究也發現，浸潤深度是早期胃癌淋巴結轉移的獨立危險因素。本研究發現，浸潤深度是胃癌淋巴結轉移的高危因素。這也與前期研究結果一致，即淋巴結轉移的風險隨著腫瘤浸潤深度的增加而增加。Zhong等[13]研究證實，LAUREN分類是淋巴結轉移的一個獨立風險指數，且相對于腸型，彌漫型與淋巴結轉移風險升高存在相關性。Chen等[14]通過單變量和多變量分析表明，年齡、性別、腫瘤直徑、浸潤深度、分化類型、淋巴血管侵犯和神經周圍浸潤對早期胃癌的淋巴結轉移具有顯著影響。本研究發現，年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、組織學類型、分化程度、LAUREN分型、有無脈管和食管侵犯并非胃癌淋巴結轉移的危險因素，這與莊端明等[12]研究內容存在一定的差異，可能與納入研究對象的樣本量、臨床分期和地域差異有關。

本研究綜合分析了危險因素，通過Logistic回歸方程建立胃癌患者淋巴結轉移的預測模型，采用ROC曲線分析，敏感度和特異性為84.2%和97.3%，當cut-off值>0.715，胃癌患者淋巴結轉移的風險顯著增加，因此，為臨床診療方案的制定提供有效依據，同時針對性的治療可以改善患者的預后。

本研究存在一定的局限性：①本研究用于構建風險預測模型的樣本量相對較少，為單中心研究；②本研究中的大多數病例是晚期胃癌，這可能導致偏倚的風險增加。綜上所述，臨床分期、浸潤深度是影響胃癌淋巴結轉移的獨立影響因素，建立胃癌淋巴結轉移風險模型可以為臨床治療提供有效的理論依據。