嗜鉻細胞瘤或副神經節瘤患者術后發生嚴重并發癥的影響因素＊

黃風怡 龔燦生 鄭艇 蔣俊丹 鄭曉春

嗜鉻細胞瘤或副神經節瘤（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）起源于腎上腺髓質或腎上腺外交感神經鏈，可釋放兒茶酚胺，引發以血壓持續或陣發性增高為主要表現的臨床癥候群，進而可造成心腦腎等重要臟器的損害[1]。手術切除是治療該病的首選方案。盡管近年來PPGL的外科微創技術及圍手術期管理規范顯著改善了患者的康復進程，但目前該類患者術后并發癥發生率仍較高[2]。因此，探索該類患者術后并發癥的危險因素，并根據結果調整相應醫療措施，對改善患者預后具有重要意義。本研究通過回顧性分析PPGL患者人口學特征、術前合并癥、術前檢查、手術及麻醉相關資料，明確該類患者術后并發癥的重要影響因素，為術后并發癥的預防及患者快速康復策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經福建省立醫院臨床研究倫理委員會批準（K2021-05-038），選取2015年1月1日-2021年1月1日在本院行手術切除，病理確診為PPGL的患者為研究對象。納入標準：行切除手術，術后病理確診為嗜鉻細胞瘤或副神經節瘤。排除標準：（1）同時合并其他重要臟器手術；（2）年齡低于18歲；（3）圍手術期病歷資料不完整；（4）雙側PPGL，同一次住院的兩次手術。最終共126例患者進入研究。

1.2 方法

1.2.1 圍手術期資料 通過病案科資料庫及術后隨訪系統收集患者術前資料：人口學特征[性別、年齡、體重指數（BMI）]、術前合并癥情況[術前美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）健康狀態分級、高血壓、糖尿病、冠心病、平時最高收縮壓]、術前輔助檢查與實驗室檢查[心電圖、胸片、心臟超聲、血紅蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、尿素氮、血肌酐、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、部分活化凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚體、纖維蛋白原降解產物（fibrinogen degeneration products，FDP）、肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、N 末端前腦鈉肽（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）、腎上腺素、去甲腎上腺素、24 h尿香草扁桃酸（vanillylmandelic acid，VMA）]、腫瘤影像學檢查（腫瘤部位、腫瘤大小）、術前準備情況（術前α與β受體阻滯劑使用情況、擴容輸液量及擴容時間）。

1.2.2 術中指標 記錄手術時間、麻醉時間、術中血壓、降壓藥與升壓藥使用情況、出血量、輸血及輸液量。從以下方面評估血壓波動，（1）收縮壓標準差（standard deviation of systolic blood pressure，SBPSD）；（2）收縮壓波動范圍（difference between the maximum and minimum systolic blood pressure，ΔSBP）：術中最高收縮壓與最低收縮壓之差；（3）術中高血壓：以患者術前3 d收縮壓的平均值作為基線值，若術中收縮壓升高超過基線值的20%，則記為術中高血壓[3-4]；（4）術中低血壓：以患者術前3 d收縮壓的平均值作為基線值，若術中收縮壓降低超過基線值的20%，則記為術中低血壓。分別記錄術中高血壓和低血壓的持續時間。

1.2.3 術后轉歸 收集術后并發癥及重癥監護病房（intensive care unit，ICU）入住情況，采用Clavien-Dindo并發癥分級系統進行分級[5]，見表1，ClavienⅡ級及以上定義為嚴重并發癥（severe postoperative complication，SPC）；僅發生 Clavien Ⅰ級并發癥或未發生并發癥定義為無嚴重并發癥，并以此將患者分為SPC組和無SPC組。

表1 Clavien-Dindo并發癥分級系統

1.3 統計學處理

采用SPSS 23.0進行數據分析，正態分布且方差齊性的連續變量采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗；方差不齊者采用Mann-WhitneyU檢驗；非正態分布的連續變量采用中位數（四分位數）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；分類變量采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。比較SPC組和非SPC組圍手術期資料的差異；并將組間差異P<0.1的因素納入Logistic多因素回歸模型，探索PPGL患者術后嚴重并發癥的獨立危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后并發癥發生情況

38例發生了Clavien-Dindo Ⅱ級及以上并發癥，發生率為30.16%，故SPC組38例，無SPC組88例。SPC組術后并發癥Clavien-Dindo Ⅱ級及以上情況，見表2。

表2 SPC組術后并發癥Clavien-Dindo Ⅱ級及以上情況（例）

2.2 SPC組和無SPC組臨床特點及術后轉歸比較

與無SPC組比較，SPC組年齡較大（P=0.011），術前心臟超聲異常比例較高（P=0.019），術前D-二聚體、FDP及24 h尿VMA水平較高（P=0.022、0.005、0.008），腫瘤較大（P=0.009），手術時間及麻醉時間較長（P<0.05），術中使用降壓藥比例較高（P=0.001），出血量及輸液量較多（P<0.05），術中ΔSBP及SBPSD較大（P<0.001），術中低血壓時間較長（P<0.001）；而術前血紅蛋白及白蛋白水平較低（P<0.05），ALT水平較高（P=0.037）。術后轉歸方面，SPC組ICU入住率較高（P=0.008），ICU入住時間（P=0.016）及術后住院時間較長（P<0.001）。兩組性別、BMI、ASA分級、術前合并癥、高血壓病程、心電圖異常、胸片異常、尿素氮、血肌酐、PT、APTT、cTnI、NT-proBNP、腫瘤部位、血腎上腺素、血去甲腎上腺素、每日擴容液體量、擴容時間、α或β受體阻滯劑使用、術中鎮痛與肌松劑用量、輸血情況及術中高血壓時間方面差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

表3 SPC組和無SPC組臨床特點及術后轉歸比較

表3（續）

表3（續）

表3（續）

表3（續）

表3（續）

表3（續）

表3（續）

表3（續）

2.3 PPGL患者術后發生SPC的多因素回歸分析

以術后是否發生SPC為因變量，參照文獻[6-7]，將結果2.2中P<0.1或者具有臨床重要意義的自變量：年齡（連續變量）、ASA分級（等級變量，0為Ⅱ級，1為Ⅲ級）、是否糖尿病（1為是，0為否）、是否心臟超聲異常（1為是，0為否）、術前血紅蛋白（連續變量）、白蛋白（連續變量）、ALT（連續變量）、D-二聚體（連續變量）、FDP（連續變量）、腫瘤大小（連續變量）、24 h尿VMA（連續變量）、去甲腎上腺素（連續變量）、手術時間（連續變量）、術中使用降壓藥（1為是，0為否）、出血量（連續變量）、ΔSBP（連續變量）、SBPSD（連續變量）、低血壓時間（連續變量）等納入多因素回歸分析，結果表明，患者術前D-二聚體水平、術中SBPSD及術中低血壓時間是PPGL患者術后發生嚴重并發癥的獨立危險因素，而術前血紅蛋白水平為保護因素（P<0.05），見表4。

表4 術后發生SPC的多因素回歸分析

3 討論

本研究分析了126例擇期PPGL手術治療患者的圍手術期相關資料，發現該類患者術后Clavien-Dindo Ⅱ級以上并發癥的發生率約為30.16%，主要包括持續低血壓、心肌損傷、感染、出血等。患者術前D-二聚體水平、術中SBPSD及術中低血壓時間是PPGL患者術后發生嚴重并發癥的獨立危險因素，而術前血紅蛋白水平為保護因素。同時，發生嚴重并發癥可增加ICU入住率并延長術后住院時間。

PPGL為臨床較為少見病例，術前合并癥、重要臟器累積性損傷、圍手術期血壓劇烈波動、術中容量不足或過量均可能影響患者的術后康復。PPGL可分泌大量兒茶酚胺，導致患者血壓持續或間斷升高及心律失常，長期病程易造成心、腦、腎等重要臟器功能累積性損傷。Galetta等[8]的研究表明，兒茶酚胺可增加耗氧及心肌細胞損傷，導致心肌纖維化及功能障礙，這是臨床前舒張功能障礙和心力衰竭之間的一個重要病理生理中介[9]。同時，在心電圖上表現為類似于心肌缺血性改變，如ST段抬高/壓低、T波低平倒置、T波高尖等[10]。本研究中，SPC組患者心臟超聲異常比例顯著高于無SPC組，多為兒茶酚胺所致心臟功能和結構的重構，說明SPC組患者重要臟器累積性損傷比例更大。SPC組與無SPC組患者心電圖改變比例相近，說明與心電改變相比，患者心臟功能或結構異常對患者預后的影響更具特異性。

雖然兩組比較，SPC組年齡較高，兩組糖尿病、高血壓、冠心病、高血壓病程、胸片異常等術前檢查因素方面分布均衡，患者健康狀態綜合評分ASA分級的分布也較為均衡，說明兩組在術前身體狀態上有可比性。腫瘤相關指標方面，結果表明SPC組術前腫瘤大小及24 h尿VMA顯著高于無SPC組；而文獻[11]證實PPGL腫瘤大小與術中血壓波動呈正相關。這提示術中血壓波動這一中間指標，可能是腫瘤大小影響患者預后的重要原因之一。

PPGL患者的高血壓和低血容量狀態常是導致術中血流動力學波動的重要因素，因此術前多常規進行降壓藥和擴容治療[12]。本研究中SPC組和無SPC組患者在術前擴容量、擴容時間及血管活性藥物使用比例上差異無統計學意義（P>0.05），不是本次研究中SPC發生的重要影響因素，這可能與目前PPGL術前準備的規范化普及程度較高有關。

手術操作對瘤體進行觸碰、擠壓及切割時，可刺激腫瘤釋放大量兒茶酚胺，造成血壓急劇升高，甚至發生高血壓危象；手術難度較大時，往往需多次擠壓或者觸碰瘤體，從而造成多次波動。研究表明，血壓波動與靶器官受損、心腦血管事件及死亡率密切相關[13]。本研究采用ΔSBP及SBPSD來評價血壓波動情況。SPC組術中ΔSBP及SBPSD顯著大于無SPC組，術中低血壓發生率及低血壓時間顯著優于無SPC組；經多因素回歸分析排除混雜因素影響后，發現SBPSD及術中低血壓時間是術后嚴重并發癥的獨立危險因素。SBPSD為血壓波動的指標之一，當患者血壓波動較大時，可能超出重要臟器的自動調節范圍，導致臟器的充血和/或缺血[14]，導致組織灌注不足及臟器功能損傷，這可能是血壓波動導致術后并發癥增加的原因。已有許多研究表明，術中低血壓時間是急性腎損傷、心肌損傷、心肌梗死、腦卒中、術后譫妄等術后相關并發癥的重要影響因素[15]。這與本研究結果相似。腫瘤切除后，血中兒茶酚胺水平驟降，導致血管床擴張，容量相對不足；而體內已輸注的α受體阻滯劑等降壓藥使血壓進一步下降，易出現低血容量性休克[16]。血壓降低將直接影響組織的有效灌注，從而引發重要臟器缺血缺氧的發生。缺血時間越長，組織缺血損傷也越嚴重，術后發生SPC的風險也就越高。

D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯纖維蛋白凝塊，其含量增加說明體內高凝狀態引發纖溶活性繼發性增加，提示血栓形成活躍，在血栓性疾病的診斷及治療評估上具有重大意義[17-18]。本研究還觀察到SPC組術前D-二聚體及FDP水平也顯著高于無SPC組，其中D-二聚體水平為術后嚴重并發癥的獨立危險因素。這提示嚴重并發癥的發生可能與這些患者血栓形成活性較高或術前已存在的微血栓有關。這一結果更重要的意義在于術前采取干預措施調整患者D-二聚體水平，或許可改善患者的術后轉歸，這一猜想有待后續前瞻性研究進一步驗證。

血紅蛋白是機體運送氧氣，保障組織氧供的主要載體，同時也是維持紅細胞內外酸堿平衡及血管內容量的主要成分[19]。本研究結果表明術前血紅蛋白水平是術后嚴重并發癥的保護因素。術前糾正貧血狀態，可提高機體的攜氧能力，有利于有效循環血量的維持，改善術中術后組織灌注不足，可能是減少術后并發癥的途徑之一[20-21]。

患者的康復包括并發癥的消除與功能的恢復。本研究中，嚴重并發癥如呼吸衰竭、持續低血壓、急性冠脈綜合征等是導致患者入住ICU的主要原因；而術后并發癥的處理延長了術后住院時間。因此，對并發癥相關危險因素進行干預，可能是預防并發癥發生，降低ICU入住率，促進患者康復的有效措施。

本研究尚存在一些不足之處。首先，本研究為回顧性觀察，只能證明術前D-二聚體水平、血紅蛋白水平、SBPSD、低血壓時間與術后并發癥之間的相關關系，并不能做出嚴謹的因果推斷，這需要后續前瞻性研究進行彌補。但作為危險因素探索的研究，本研究的意義在于可用本文結果預判高危患者，提前調整相應醫療措施，并為重要病因研究提供方向。其次，本研究術中生命體征記錄間隔達10 min，難免遺漏一些重要信息，比如瞬時最高血壓、瞬時最低血壓等，故尚未能考察這些指標對術后轉歸的影響。同時，由于病種發生率不高，本研究所納入病例數較少，限制了本文做進一步的分層研究，比如更窄的血壓區間，可能對未來精細麻醉策略的制定具有更大的指導意義。

綜上所述，本研究結果表明，術前D-二聚體水平高、術前血紅蛋白水平低、術中收縮壓標準差大及低血壓時間長與術后并發癥的發生密切相關。對于糾正術前D-二聚體水平及貧血狀態，采用積極措施進行術中血流動力學管理，減少血壓波動及低血壓時間是否能減少術后并發癥的發生，需待后續前瞻性研究進一步證實。