以抑郁相為首發的雙相情感障礙早期診斷模型研究＊

聶紀偉 譚靈妍

雙相情感障礙臨床表現復雜，以抑郁、躁狂、輕躁狂及混合狀態交替發作為特點[1]。部分患者以抑郁相為首發，因此在疾病早期易與單相抑郁（即抑郁癥）混淆。目前研究發現約40%的雙相情感障礙患者在早期誤診為單相抑郁，誤診周期更是長達7年以上，嚴重延誤治療，給患者及家庭極大精神痛苦及經濟負擔[2]。因此早期準確識別單相抑郁和雙相抑郁是目前精神科工作的重中之重。

目前一致認為起病年齡早、發作次數頻繁、伴有雙相情感障礙家族史及精神病性癥狀的雙相情感障礙患者在發病初期易被誤診為單相抑郁[5]。但同時也發現單一的臨床特征指標及人口學資料對轉相的預測精度不夠，難以滿足臨床需求[3-4]。近年來，腦影像學、基因檢測技術的進步對單雙相抑郁障礙早期鑒別有一定幫助，但經費高，普及度不廣，目前還停留在基礎研究中，尚無法普適于臨床。因此探索更易獲取、預測精度高的預測指標或預測模型是解決問題的關鍵。為此，本研究整合患者臨床癥狀特征、人口學資料及甲狀腺功能指標，建立抑郁轉躁的預測模型（即建立以抑郁相為首發的雙相情感障礙早期診斷模型），探討其在單雙相情感障礙患者早期診斷中的運用價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究方法，將濰坊市精神衛生中心2012年1月1日-2013年12月31日的首發抑郁癥患者作為受試對象，依據文獻[5]《國際疾病分類（ICD-10）應用指導手冊》確診。（1）納入標準：①年齡13～65歲，文化程度為小學及以上水平；②臨床資料完整，接受藥物治療前有甲狀腺功能檢查指標。（2）排除標準：①其他精神障礙所伴發的抑郁；②軀體及神經系統疾病所伴發抑郁；③合并任何精神活性物質濫用或依賴（尼古丁除外）。隨訪以門診復查為主，電話隨訪為輔；以首次起病為起點，以受試對象轉躁為終點，未出現轉躁的受試對象隨訪84個月。失訪、受試對象死亡或受試對象修改為其他診斷（除抑郁發作、雙相情感障礙外其他診斷）為刪失數據。隨訪結束后最終篩選出未轉躁受試者（即單相抑郁癥患者）200例為對照組，轉躁的受試者（即疾病表現符合文獻[5]《國際疾病分類（ICD-10）應用指導手冊》中規定的躁狂或輕躁狂診斷標準）200例為試驗組。研究獲得醫院倫理委員會批準。受試樣本及監護人均自愿同意加入本研究并簽署知情同意書，病情特別嚴重影響民事行為能力，則由監護人決定是否入組并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 記錄一般資料 所有納入的受試者臨床資料完整。使用自制量表收集其性別、起病年齡、發作次數、性格特征、初次起病是否伴有精神病性癥狀、初次起病是否有自殺觀念、初次起病是否伴有不典型特征（包括：情緒具有反應性、貪吃、貪睡、灌鉛樣麻痹等）、是否伴有雙相情感障礙家族史。

1.2.2 觀察甲狀腺功能指標 所有受試者在入組次日清晨7時采集空腹肘靜脈血5 ml，離心（3 000 r/min，5 min）處理分離出血清，使用cobas e 411儀器，采用化學發光法檢測三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀原氨酸（FT3）水平。

1.3 統計學處理

使用SPSS 24.0統計軟件處理數據，服從正態分布的計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。對兩組差異有統計學意義的指標采用Logistic回歸分析單相抑郁轉為雙相情感障礙的獨立危險因素，以是否發生抑郁轉躁為因變量，根據危險因素的回歸系數建立回歸方程，構建多因素聯合的抑郁轉躁預測模型，并使用ROC曲線對構建的模型進行檢驗，P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析

對照組與試驗組起病年齡、發作次數、病前性格特征、初次起病有無精神病性癥狀、初次起病有無自殺觀念、有無雙相情感障礙家族史及三碘甲狀腺原氨酸（T3）比較，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組其余指標比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料與甲狀腺功能指標比較

表1（續）

表1（續）

2.2 多因素分析

將單因素分析差異有統計學意義的結果進行Logistic回歸分析，應用基于Wald統計量的前進法篩選出差異有統計學意義的變量，結果顯示：起病年齡小、發作次數多、T3水平高是單相抑郁轉為雙相情感障礙的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

表2 單相抑郁轉為雙相情感障礙的多因素分析結果

2.3 模型的構建及預測模型的ROC曲線

依據表2，將3個獨立預測因子完全串聯，建立抑郁轉躁的預測模型，即構建聯合預測因子（即以抑郁為首發的雙相情感障礙早期診斷模型），其Logistic回歸方程為log（p）=-0.784X1+2.159X2+2.703X3+4.894，將上述公式變換，得到聯合預測因子L公式L=-X1+2.754X2+3.448X3。其中，X1為起病年齡，X2為發作次數，X3為T3。利用ROC曲線對所得的聯合預測因子進行驗證，聯合預測因子最靠近左上角，其曲線下面積為0.995，遠高于單個預測指標，見表3和圖1。根據最大約登指數，推算出L的最佳臨界值為0.669，敏感度為94.0%，特異度為99.0%。即將患者各項指標代入聯合預測因子方程后，若L值>0.669，則表明患者雖目前為抑郁狀態，但其有99.5%可能將會轉躁，即有99.5%的可能是雙相情感障礙的抑郁相。

圖1 聯合預測因子的ROC曲線

表3 聯合預測因子ROC曲線相關數值

3 討論

目前公認為雙相情感障礙有相當高比例患者以抑郁相為首發，故其易與單相抑郁相混淆，嚴重影響患者病情康復。如何在疾病初期于“抑郁障礙”中識別出雙相情感障礙患者是目前工作的難點及重點。

本研究中多因素分析發現起病年齡、發作次數、三碘甲狀腺原氨酸數值對抑郁轉躁有影響。起病年齡小是抑郁轉躁的重要危險因素；抑郁障礙患者的起病年齡為26.09歲，而雙相情感障礙患者的平均起病年齡僅為17.66歲，雖與Calabrese等[6]發現的雙相情感障礙起病年齡27.42歲相差較大，但與國內研究基本類似。既往大樣本研究發現：雙相情感障礙患者平均發病年齡僅為19.8歲，遠遠低于單純的抑郁障礙[7]。本研究中結果提示起病年齡每增加1個分值，則抑郁患者轉躁風險增加0.456倍。本次研究結果提示，在抑郁轉躁前，雙相情感障礙患者會經歷更多次數的抑郁發作，發作次數每增加1個分值，則抑郁患者轉躁風險增加8.663倍；此項結論基本與國內外研究一致[8-9]。造成此項結果推測可能是單雙相抑郁障礙雖同時具有抑郁表現，但其發病機制并不相同，雙相抑郁患者在接受抗抑郁治療時即使未出現治療抵抗，從長遠來看基于抗抑郁藥為基礎的治療方案并不適用，這也就造成疾病的反復，增加發作次數[10-11]。

本研究中經歷多因素分析后發現雙相情感障礙患者體內T3水平仍高于單相抑郁；T3水平每增加1個分值，則抑郁患者轉躁風險增加14.930倍。早有研究發現甲狀腺功能紊亂與情感障礙密切相關[12-13]。人體在處于抑郁狀態時，神經功能將會紊亂，紊亂的下丘腦及垂體功能將嚴重影響甲狀腺功能[14-15]。抑郁狀態將伴有一定的甲狀腺功能減退，而目前認為，單相抑郁認知功能損害更為嚴重，也就意味著更嚴重腦部神經功能的損傷，由此導致的甲狀腺激素水平較雙相抑郁患者而言更低，與本文研究一致[16-19]。

僅僅依靠上述研究中三個指標中的某個指標目前對單雙相抑郁障礙診斷指導意義不大，因為其預測精度欠缺。而基因檢測或高分辨率腦影像學檢查目前并不普及，也難以滿足臨床需求。近幾年，越來越多學者發現運用統計學知識，建立診斷模型可以融合各項診斷指標優勢，提高臨床診斷正確率[20-21]。本文使用的Logistic回歸分析建立單雙相情感障礙的診斷/預測模型在精神科領域研究較少，從試驗結果看，其預測精度遠高于單一預測指標，經ROC曲線評價，其曲線下面積最大，提示準確率顯著提高，可以用于臨床輔助診斷，這是因為三者聯合能整合單一指標的預測優勢。

本研究不足之處有：伴有雙相情感障礙家族史、伴有精神病性癥狀、性格外向等指標未成為雙相情感障礙的獨立預測因子；造成這一結果可能是樣本量不足所致，造成了一定偏倚。樣本仍不夠，且為單中心研究，研究所得結果未必有普適性；在下一步工作中，將會繼續加大樣本量采集，爭取多中心聯合，在預測指標篩查中，將會引入更多客觀指標，如炎癥因子、心電圖相關指標等，盡量減少主觀影響，建立更為客觀、準確的診斷模型，提高臨床診斷準確率。