沙格列汀片聯合二甲雙胍治療2型糖尿病合并動脈粥樣硬化患者的療效及對炎癥反應和氧化應激的影響

朱麗麗，傅緒棟，魏淑珍

(聊城市人民醫院干部保健病房，山東 聊城 252000)

國際糖尿病聯盟發布的第九版《糖尿病圖集》數據顯示，截至2019年全球糖尿病患者約4.63億，預計到2045年該病人數將升高至7億[1]，其中2型糖尿病(T2DM)是臨床常見的慢性代謝疾病。隨著人們物質生活的逐漸提高，生活、飲食結構及老齡化進程的加快，我國T2DM患者數量持續上升。T2DM的發生與心、腦、肝腎代謝均密切相關[2]，患者由于胰島素抵抗帶來的糖脂代謝紊亂，使甘油三酯水平失調，加之代謝紊亂引發的炎癥反應及氧化應激，增加患者心血管粥樣硬化及心血管事件的發生風險。因此，調控T2DM患者血糖水平，改善患者胰島素敏感性，促進機體恢復正常的糖脂代謝，可延緩心血管并發癥的發生，改善患者預后[3]。二甲雙胍是臨床治療T2DM的基礎藥物之一，但有研究[4]指出，大部分患者隨著病程延長及胰島β細胞的功能下降，二甲雙胍的作用受到影響。沙格列汀是一種選擇性二肽基肽酶-4(DPP-4)的抑制劑，可以在降糖的同時保護殘存的胰島β細胞功能，有利于T2DM遠期控制及預后。本研究采用沙格列汀聯合二甲雙胍治療T2DM并發動脈粥樣硬化，借以觀察臨床療效及其對炎癥因子及氧化應激的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2021年4月聊城市人民醫院收治的187例T2DM合并頸動脈粥樣硬化(AS)患者為研究對象，根據治療方案不同分為研究組(n=94)及對照組(n=93)。本研究經院倫理委員審核批準，患者及家屬均知情并同意，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)符合《中國2型糖尿病防治指南(2013版)》[5]中的相關診斷標準：①多飲、多食、多尿及體質量下降；②隨機血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7 mmol/L。(2)頸動脈粥樣硬化符合《慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南》中的相關標準，并經冠狀動脈造影確診患者。(3)患者入院時病情穩定，無急性搶救等處理。排除標準：(1)合并I 型糖尿病或糖尿病酮癥中毒患者；(2)合并不穩定型心絞痛或有心臟手術史患者；(3)合并心律失常、充血性心率衰竭等患者；(4)合并嚴重感染患者；(5)合并精神類疾病或語言溝通障礙患者；(6)酗酒或對實驗藥物過敏者；(7)臨床資料不全或依從性差者。(8)未按照實驗設計計量或周期服用的患者；(9)無法完成隨訪或無法聯系患者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者入組后均進行常規處理，糖尿病患者進行血糖、血脂控制，戒煙戒酒，控制高糖高脂肪飲食，加強運動，對血糖、血壓檢測、糖尿病足預防等進行健康教育。對照組患者采用口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司)100 mg，1次/d+二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5 g，3次/d；研究組患者在對照組基礎上增加口服沙格列汀片(AstraZeneca Pharmaceuticals LP)0.5 g，1次/d。療程均為24周。另囑患者治療周期結束后來醫院復查。

1.3 觀察指標

(1)血糖及血脂指標：采集患者治療前及連續治療24周后(檢查前12 h禁食、禁藥，采血時間基本相同)清晨空腹靜脈血10 mL，3 500 rpm離心10 min，取上清液置于-80 ℃待測。采用全自動生化分析儀(邁瑞，BS-350S)測量空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平；采用化學發光法檢測空腹胰島素(FINS)，并計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=[(FINS ×FBG)/22.5]；另抽血檢驗餐后2 h血糖(PBG)情況，本實驗試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司，實驗嚴格按照說明書操作。(2)炎癥因子水平：采用酶聯免疫吸附法檢測(試劑盒購自武漢基因美生物科技有限公司)白細胞介素-6(IL-6)、IL-10超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平；采用高效液相色譜-熒光法測定血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平。(3)氧化應激及頸動脈粥樣硬化指標：由同一位資深影像醫生運用多功能彩超儀(飛利浦，HD5)進行頸動脈超聲檢查，將探頭測量頻率調整至7～10 MHz，取頸部總動脈球部膨大起始處下方10 mm內最厚處測定頸動脈中層厚度(IMT)(掃描圖像中頸動脈腔內膜表面與外膜上層回聲線前緣間的垂直距離)，同時記錄斑塊面積及數量，并連續測量3次，取均值納入數據。采用免疫比濁法檢測血清丙二醛(MDA)。(4)臨床療效[6]：①治愈：患者臨床病癥消失，頸動脈厚度變薄，血管腔通暢寬敞；②顯效：血糖、血脂指標接近正常范圍，蛋白質及糖脂代謝紊亂改善；頸動脈斑塊明顯減少，血管腔血流較通暢；③有效：血糖、血脂指標均得到有效控制，頸動脈粥樣硬化有一定改善；④無效：患者臨床指征改善不明顯，胰島素抵抗引起的蛋白質、糖脂代謝紊亂無改善，頸動脈粥樣硬化幾乎無改善或加重趨勢。總有效率=(治愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。(5)不良反應發生情況：包括頭暈、惡心、嘔吐、皮疹、心律失常等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者血糖血脂指標比較

治療前，兩組患者血糖、血脂各項指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，研究組患者FBG、PBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C水平及HOMA-IR均低于治療前及對照組(P<0.05)；HDL-C、FINS高于治療前及對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血糖血脂指標比較

2.2 兩組患者炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者血清各炎癥因子水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，研究組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α、Hcy水平均低于治療前及對照組(P<0.05)；血清IL-10水平高于治療前及對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清炎癥反應相關細胞因子比較

2.3 兩組患者氧化應激及頸動脈粥樣硬化指標比較

治療前，兩組患者氧化應激及頸動脈粥樣硬化指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，研究組患者血清MDA水平、IMT、斑塊面積及斑塊數量均低于治療前及對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者氧化應激及頸動脈粥樣硬化指標比較

2.4 兩組患者臨床療效比較

研究組患者總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較

治療期間，研究組患者出現頭暈、惡心嘔吐1例，皮疹1例，不良反應發生率為2.13%；對照組患者出現心律失常2例，皮疹1例，頭暈、嘔吐1例，不良反應發生率為4.30%。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

本研究結果顯示，T2DM并發AS患者經規范化治療后，血糖、血脂各項指標較治療前均明顯改善(P<0.05)，血清IL-6、TNF-α、Hcy等炎癥相關因子水平均明顯降低(P<0.05)，IL-10水平升高(P<0.05)，MDA水平降低(P<0.05)，IMT、斑塊面積及斑塊數據量均明顯下降(P<0.05)。提示兩種治療方式均可改善免疫功能，降低氧化應激反應，改善動脈功能，但沙格列汀聯合二甲雙胍治療各項指標改善情況更佳(P<0.05)。

糖尿病分為1型糖尿病、T2DM和特殊類型糖尿病等，1型糖尿病由胰島素分泌絕對不足引起，T2DM是由胰島素分泌相對不足或受體受限引起的[7-8]，由此可知，胰島β細胞受損是糖尿病發生的中心因素。由于糖尿病患者體內游離脂肪酸過多，一方面造成脂肪酸以為沉積，造成神經酰胺及一氧化碳生成及釋放增加，促進胰島細胞的凋亡[9]；另一方面，通過增加肝糖原輸出妨礙葡萄糖的清除，刺激胰島細胞，逐步促成胰島素抵抗[10]。此外，游離脂肪酸可通過抑制葡萄糖進入細胞及氧化過程，抑制肌糖原的合成，造成血糖異常升高和糖異生代謝紊亂；通過降低絡氨酸激酶活性，抑制胰島受體底物的表達及生物活性，加重糖代謝紊亂及胰島素抵抗形成[11]。而紊亂的糖脂代謝過程是機體發生AS的重要病理基礎[12]，其早期病理即表現為血管內膜下層出現平滑肌細胞及泡沫細胞，并發生膽固醇等脂質類物質異常沉積。因此臨床通過結合飲食調整及降糖藥物，減低血糖對胰島β細胞的刺激，降低血漿游離脂肪酸水平，恢復機體正常的糖脂代謝功能，延緩AS的發生。本研究結果顯示，兩組患者經過規范化治療后，FBG、PBG、TG、TC、HbA1c、LDL-C水平均明顯低于治療前(P<0.05)；HDL-C水平均高于治療前(P<0.05)。同時近年來的研究[13]指出，炎癥反應及氧化應激在T2DM及AS的發生發展中均發揮重要影響。

T2DM患者機體內慢性炎癥反應由多種細胞因子介導發生，細胞免疫在該病進程中被過度激活，使患者體內炎癥因子水平失衡。IL-6可參與機體炎癥反應過程，并可通過調控凋亡控制脂肪和肌肉的總量，是機體能量代謝平衡的重要調節因子。研究[14]顯示，IL-6可同時由免疫活性細胞或脂肪及肌細胞分泌，且肥胖患者體內IL-6的水平更高；與健康機體相比，IL-6升高并伴有IL-1β升高的人群更易發展為T2DM。TNF-α參與并介導機體生長、炎癥、細胞毒性、免疫調節等多項生命活動的重要細胞因子。有文獻[15]指出，TNF-α激活胰島內的巨噬細胞，釋放IL-1，誘導一氧化氮合酶在胰島β細胞中的表達，促進一氧化氮合酶及一氧化氮的大量釋放，抑制胰島素發揮作用。hs-CRP是機體感染或組織損傷后肝臟分泌的一種急性蛋白，而與健康機體相比，T2DM患者體內hs-CRP也處于異常高水平。T2DM患者胰島素抵抗過程刺激TNF-α的過表達，使其在血循環中的水平異常升高，并刺激肝臟通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性，加重胰島素抵抗；高血糖環境刺激胰島細胞大量合成釋放IL-6，IL-6通過促進B淋巴細胞分化產生過量IgG，并與其他細胞因子共同產生細胞毒性作用，使胰島細胞凋亡[16]。Hcy可通過上調IL-6等炎性細胞因子，促進血管內皮黏附因子的表達，加快泡沫細胞的形成。隨著血糖水平升高，患者體內糖基化產物增加，血管內皮受損，血管平滑肌細胞增殖進程加快[17]。但有研究[18]指出，在斑塊患者體內IL-6、TNF-α、CRP均呈高水平，而IL-10呈低表達。因此，IL-10可能通過抑制TNF-α mRNA下調其表達水平，降低促炎因子釋放，減少細胞粘附因子表達，抑制血栓形成，降低一氧化氮合成量等過程，發揮保護機制。本研究結果也顯示，兩組患者治療后血清IL-6、TNF-α、hs-CRP、Hcy水平均低于治療前(P<0.05)；IL-10水平升高(P<0.05)。

胰島素抵抗造成的糖脂代謝紊亂，刺激高活性反應分子性氧簇(ROS)和活性氧簇(RNS)的生成，激活體內氧化應激機制，而胰島β細胞是重要靶點[19]。ROS可直接損傷胰島β細胞促進凋亡，并可干預胰島素信號通路，抑制胰島β細胞發揮作用。脂質過氧化可直接損傷內皮細胞，破壞PGI2/TXA2平衡，促進血小板聚集及LDL修飾機能，促進AS進展[20]。MDA是觀察機體氧化應激的常規指標，可以反應脂質過氧進程。本研究結果顯示，兩組患者治療后血清MDA水平及IMT、斑塊面積及斑塊數量均明顯下降。但在上述結果比較中，沙格列汀聯合二甲雙胍的研究組結果表現更為突出。沙格列汀是DPP-4的抑制劑，通過延緩胰升血糖素樣肽-1的降解，進而促進胰島β細胞分泌胰島素；抑制胰島α細胞釋放胰高血糖素，降低血糖濃度。臨床上常將沙格列汀與二甲雙胍聯用，發揮兩者作用機制互補、糖尿病多重病理生理缺陷的優點[21]。近年來研究[22]顯示，沙格列汀可能對心血管疾病發揮作用。該研究指出，DPP-4在內皮細胞中的表達受氧氣和葡萄糖耗竭/復氧(OGD/R)誘導，而OGD/R是促進內皮損傷、線粒體功能障礙的重要因子，其通過激活炎癥通路及促炎因子的合成及釋放，激活并誘導血管黏附因子的黏附作用。該研究證實，沙格列汀可減輕OGD/R誘導的細胞死亡，改善細胞氧化應激反應，通過抑制OGD/R觸發的脂肪酸次級產物產生的細胞毒性及基因毒性；降低IL-6、TNF-α、血管黏附因子、單核細胞趨化因子的釋放，進而發揮血管內皮細胞的保護作用。

綜上所述，沙格列汀與二甲雙胍聯用可有效改善T2DM患者糖脂代謝情況，降低血清炎癥細胞因子水平，降低氧化應激反應，保護胰島β細胞功能，緩解病程進展。