依帕司他與α硫辛酸聯合治療糖尿病周圍神經病變的療效及作用機制研究

張松濤，王萍，劉晴芽，郭慧

1.南京市高淳人民醫(yī)院內分泌科，江蘇南京 211300；2.南京市高淳人民醫(yī)院神經內科，江蘇南京 211300

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy,DPN）是糖尿病神經病變中的常見類型，其作為糖尿病（diabetes,DM）患者的微血管并發(fā)癥，可引起對稱性疼痛、肢體麻木或感覺異常，尤以下肢常見，病情嚴重時可導致殘疾，當DPN累及心血管系統(tǒng)時，可誘發(fā)心血管疾病，增加死亡風險。近年來，隨著DM發(fā)病率提高，DM患者年齡增加、病程延長，DPN患病率隨之升高。相關數據調查顯示，DPN在DM患者中發(fā)病率約50.00%[1]。DPN病因病機復雜，氧化應激損傷及炎癥刺激被認為是DPN的重要發(fā)病機制[2]。臨床治療DPN以控制血糖、血脂及去除病因為主，α-硫辛酸屬強效強氧化劑，能明顯抑制氧化應激反應，是治療DPN的常用藥。單用α-硫辛酸治療DPN作用單一，效果有限。依帕司他是一種具有改善機體代謝紊亂、營養(yǎng)神經、修復病變神經等作用的藥物。本研究選取2018年5月—2021年11月南京市高淳人民醫(yī)院內分泌科收治的248例DPN患者，應用依帕司他聯合α硫辛酸治療，觀察患者神經傳導速度及炎癥因子等指標變化，以此客觀評估療效，并探索可能作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的496例DPN患者。患者經隨機數字表法分組，觀察組248例，男128例，女120例；年齡43～72歲，平均（57.51±5.04）歲；DM病程5～12年，平均（8.43±1.25）年；HbA1c：7.10%～10.05%，平均（8.51±0.54）%。對照組248例，男126例，女122例；年齡40～73歲，平均（56.58±4.96）歲；DM病程5～11年，平均（8.02±1.14）年；HbA1c：7.40%～10.11%，平均（8.76±0.57）%。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①患者符合DPN診斷標準[3]；②患者年齡＞18歲；③患者肌電圖結果顯示腓總神經、正中神經的神經傳導速度中至少有兩項減慢；④患者入組前4周有糖皮質激素用藥史；⑤患者初次確診為DPN；⑥患者及其家屬均知情，患者能定期完成隨訪。排除標準：①非DM引起的周圍神經病變患者；②既往有外周或中樞神經系統(tǒng)疾病者；③合并免疫系統(tǒng)疾病或急性感染者；④存在壞疽、足部潰瘍者；⑤易過敏體質患者。

1.3 方法

全部患者均采用皮下注射胰島素控制血糖。對照組單用α-硫辛酸注射液（國藥準字H20065201；規(guī)格12 mL:0.3 g）治療，20 mL/次，溶劑為250 mL生理鹽水，靜脈滴注，1次/d。觀察組在對照組患者用藥基礎上加用依帕司他（國藥準字H20040012；規(guī)格50 mg），飯前口服，50 mg/次，3次/d。兩組患者均于用藥4周后評估療效。

1.4 觀察指標

①肌電圖檢查：應用Neurocare-C肌電圖儀對用藥前后腓總神經、正中神經的感覺神經傳導速度（sensory nerve conduction velocity,SCV）、運動神經傳導速度（motor nerve conduction velocity,MCV）進行檢測。②實驗室檢查：采集患者用藥前后清晨空腹（＞8 h）肘靜脈血4 mL，按3 800 r/min的速度離心12 min，離心半徑為13 cm，取上清液凍存在-40℃的冰箱中。采用酶聯免疫吸附試驗檢測腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白介素-6（interleukin-6,IL-6）和白介素-8（interleukin-8,IL-8）水平。③臨床療效：包括顯效、有效、無效。

1.5 評定標準

參照《糖尿病周圍神經病變病證結合診療指南》[4]中相關標準評估療效，治療后，患者癥狀和體征基本消失，神經傳導速度恢復正常，或速度加快≥5 m/s判定為顯效；患者癥狀明顯緩解，體征改善，神經傳導速度較用藥前加快＜5 m/s判定為有效；癥狀和體征與用藥前比較，無改變，甚至加重，神經傳導速度減慢。總有效率=顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件處理數據，符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，進行t檢驗；計數資料用[n(%)]表示，進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組神經傳導速度對比

用藥前，兩組患者的腓總神經和正中神經SCV、MCV比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；用藥后，兩組患者的神經傳導速度較用藥前加快，且觀察組腓總神經、正中神經的SCV、MCV明顯快于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組用藥前、后神經傳導速度對比［(±s)，m/s］

表1 兩組用藥前、后神經傳導速度對比［(±s)，m/s］

注：與用藥前比較，aP＜0.05；用藥后與對照組比較，bP＜0.05。

組別觀察組（n=248）對照組（n=248）時間用藥前用藥后用藥前用藥后腓總神經SCV 31.16±1.53（36.89±2.08）ab 30.98±1.42（34.91±1.73）a MCV 34.86±1.82（43.24±2.53）ab 35.01±2.10（40.08±2.37）a正中神經SCV 34.84±1.62（42.16±1.73）ab 34.71±1.54（39.67±1.68）a MCV 40.39±2.68（47.61±3.43）ab 40.17±2.59（46.04±3.10）a

2.2 兩組炎癥因子對比

用藥前，兩組患者的TNF-α、IL-6和IL-8指標對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；用藥后，兩組患者炎癥因子水平降低，且觀察組TNF-α、IL-6和IL-8水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組用藥前、后炎癥因子水平對比(±s)

表2 兩組用藥前、后炎癥因子水平對比(±s)

注：與用藥前比較，aP＜0.05；用藥后與對照組比較，bP＜0.05。

組別觀察組（n=248）對照組（n=248）時間用藥前用藥后用藥前用藥后TNF-α（nmol/L）42.69±4.52（23.64±3.25）ab 42.84±4.63（30.82±3.54）a IL-6（pg/mL）62.87±13.29（41.69±7.43）ab 63.17±13.45（47.61±8.92）a IL-8（pg/mL）65.29±16.34（44.16±8.09）ab 65.04±16.27（50.31±8.27）a

2.3 兩組臨床療效對比

觀察組療效優(yōu)于對照組（95.97% vs 85.89%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床療效對比［n（%）］

3 討論

DPN是DM嚴重并發(fā)癥之一，其是造成糖尿病足和截肢的主要原因。DPN發(fā)病機制較復雜，機體代謝紊亂、血管損傷以及氧化應激參與了DPN發(fā)病與發(fā)展[5]。DPN發(fā)病早期可引起小纖維神經損傷，隨著病情進展，可導致肢體麻木、感覺障礙等，甚至是截肢、死亡，需盡早診治。相關研究表明，DM患者受長期高血糖影響可直接損傷神經細胞，同時激活多元醇促進大量活性氧簇（reactive oxygen species,ROS）產生，引起氧化應激反應，使神經細胞凋亡，導致神經系統(tǒng)損傷，誘發(fā)DPN[6-7]。因此，減輕氧化應激反應在DPN治療中具有重要意義。

α-硫辛酸是一種強效抗氧化劑，其能抑制多種氧化物代謝循環(huán)，減輕氧化反應。α-硫辛酸治療DPN可改善周圍神經血流量，提高血液供應，通過清除自由基而削弱其對神經的損害，同時還有促進神經元發(fā)育作用，對神經細胞恢復有積極作用。除此之外，α-硫辛酸還可生成維生素E、維生素C等抗氧化劑，改善DPN癥狀。楊雨平等[8]研究顯示，在常規(guī)治療基礎上加用α-硫辛酸治療DPN患者，能調節(jié)機體代謝紊亂，減輕血管內皮損傷及氧化應激反應，改善癥狀。根據以往臨床經驗發(fā)現，單用α-硫辛酸治療效果尚未達到最佳，如何進一步提高DPN療效是臨床研究熱點。依帕司他是可逆性醛糖還原酶非競爭性抑制劑，可選擇性抑制醛糖還原酶，對神經系統(tǒng)發(fā)揮保護作用，通過阻止山梨醇破壞神經細胞功能，緩解疾病癥狀，促使神經傳導速度加快。朱蓓[9]的研究表明，在常規(guī)治療基礎上加用依帕司他能進一步加快腓總神經、正中神經的SCV和MCV。本研究用依帕司他片聯合α-硫辛酸治療DPN，結果顯示，觀察組用藥后的腓總神經和正中神經SCV、MCV明顯快于對照組（P＜0.05），提示聯合用藥能進一步提高DPN患者的神經傳導速度，分析原因為依帕司他能阻止神經組織的山梨醇蓄積及肌醇減少，加快神經傳導速度，α-硫辛酸則通過刺激神經纖維再生及促進抗氧化物質產生，加快神經生長因子水平恢復正常，對修復受損神經有益，兩藥從不同作用機制出發(fā)，起到相互協同增強作用，使神經傳導速度加快。

本研究中，觀察組用藥后的TNF-α、IL-6和IL-8水平明顯低于對照組（P＜0.05）。炎癥因子與DM患者微血管并發(fā)癥存在密切關聯，炎癥因子可促進血管內皮生長因子釋放，使微血管基底膜增厚，引起神經組織血流減少，導致神經元缺血、壞死，進一步損害神經功能[10-11]。孫殿靜等[12]研究表明，氧化應激與炎癥存在相互作用，當人體氧化與抗氧化失衡是，可引起炎癥細胞浸潤，大大增加了中性粒細胞耗氧量，促進大量ROS產生，形成“呼吸爆發(fā)”，導致細胞受損。IL-6、IL-8和TNF-α均是反應炎癥狀態(tài)的可靠指標，本研究結果證實，依帕司他聯合α-硫辛酸治療能進一步降低炎癥因子水平，提示聯合用藥能進一步減輕DPN炎癥反應，其結果與孫成芝等[13]結論相符。本研究中，觀察組治療總有效率較對照組增高明顯（P＜0.05），證實依帕司他聯合α-硫辛酸治療DPN較單用α-硫辛酸療效更突出。

綜上所述，臨床采用依帕司他聯合α硫辛酸治療DPN的效果突出，能促進神經傳導速度恢復，其作用機制可能與減輕炎癥反應有關。