阿立哌唑聯(lián)合利培酮在首發(fā)精神分裂癥患者中的應(yīng)用

楊 蕾 毛偉偉 涂小芳

江西省贛州市第三人民醫(yī)院精神科，江西贛州 341000

精神分裂癥作為臨床上較為多見的一種重性精神疾病，可引起患者認(rèn)知、行為、思維及情感等多方面感知失調(diào)。目前精神分裂癥的臨床治療主要以藥物治療為主，以心理治療、經(jīng)顱磁刺激等物理治療為輔，且在長期臨床實(shí)踐中取得較好效果。然而長期服用抗精神病藥會(huì)產(chǎn)生很多不良反應(yīng)，包括內(nèi)分泌異常、心血管反應(yīng)等，嚴(yán)重影響療效，同時(shí)也間接加大了患者的死亡率。因此抗精神病藥對患者的不利影響已經(jīng)引起臨床醫(yī)生的重視，而心電圖和糖脂代謝水平成為精神分裂癥患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)主要指標(biāo)。本研究探討阿立哌唑聯(lián)合利培酮治療首發(fā)精神分裂癥的效果、糖脂代謝及心電圖改變情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2021年10月贛州市第三人民醫(yī)院收治的80 例首發(fā)精神分裂癥患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組與對照組，每組各40 例。研究組中，男24 例，女16 例；年齡29～54 歲，平均（45.21±2.31）歲；病程1～2年，平均（1.56±0.24）年。對照組中，男25 例，女15 例；年齡30～55歲，平均（45.24±2.28）歲；病程1～2年，平均（1.61±0.23）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2020年5 號(hào)），患者知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均為初次發(fā)病，病程≤2年；②患者年齡18～60 歲；③患者既往無抗精神藥物治療史。④排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究所用藥物過敏者；②存在嚴(yán)重心腦血管疾病或心電圖指標(biāo)異常者；③合并存在其他精神類疾病者；④依從性差，無法配合治療者。

1.3 方法

對照組患者給予患者阿立哌唑（浙江大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061305，生產(chǎn)批號(hào)：20111021）于餐時(shí)口服，設(shè)置起始劑量為5 mg/次，2 次/d，用藥期間觀察患者病情變化可適當(dāng)增加劑量（15～25 mg/d，最高劑量不超過30 mg/d），共12 周。研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用利培酮（北京天衡藥物研究院南陽天衡制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20010309，生產(chǎn)批號(hào)：20110518）于餐時(shí)口服，將起始劑量設(shè)置為1 mg/次，2次/d，用藥期間觀察患者病情變化可適當(dāng)增加劑量（4～6 mg/d，最高劑量不超過8 mg/d），共12 周。

1.4 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的臨床療效、糖脂代謝[空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（glycosylat ed hemoglobin，HbA1c）、三酰甘油（triglyceride，TG）、血清總膽固醇（total cholesterol，TC）]、心電圖指標(biāo)[心率（heart rate，HR）、PR 間期、QTc 間期]、不良反應(yīng)。①分別于治療前及治療12 周后對兩組患者進(jìn)行陽性與陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale，PANSS）評估，并利用PANSS 減分率[PANSS 減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%]評價(jià)療效，PANSS 減分率≥50%為顯效，PANSS 減分率≥25%且＜50%為有效，PANSS 減分率＜25%為無效，總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。PANSS評分包括陽性量表（7 項(xiàng)）、陰性量表（7 項(xiàng)）、一般精神病量表（16 項(xiàng)），每項(xiàng)采取1～7 七級評分法進(jìn)行評分，總分210 分，評分越高，表明患者精神分裂癥狀越嚴(yán)重。②分別于治療前、治療8 周及治療12 周后抽取患者空腹靜脈血3 ml，以3000 r/min 為離心速度，10 cm為離心半徑，差速離心10 min 后采取葡萄糖氧化酶偶聯(lián)比色法檢測FBG 水平，采取免疫抑制透射比濁法檢測HbA1c 水平，采取酶比色法檢測TG、TC 水平，儀器均為貝克曼au5800 全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒為德國德賽生化試劑。③分別于治療前、治療8 周及治療12 周后以CS-281 型心電圖機(jī)（百慧醫(yī)療設(shè)備有限公司）進(jìn)行檢查，記錄HR、PR 間期、QTc 間期數(shù)值。④統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)，包括頭暈失眠、肌張力障礙、電解質(zhì)紊亂。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

研究組患者的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后糖脂代謝水平的比較

治療前、治療8、12 周后，兩組患者的FBG、HbA1c、TG、TC 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12 周后，兩組患者的FBG、HbA1c、TG、TC 水平與治療8 周后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療8、12 周后的FBG、HbA1c、TG、TC 高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2～5）。

表2 兩組患者治療前后FBG 水平的比較（mmol/L，±s）

表3 兩組患者治療前后HbA1c 水平的比較（%，±s）

表4 兩組患者治療前后TG 水平的比較（mmol/L，±s）

表5 兩組患者治療前后TC 水平的比較（mmol/L，±s）

2.3 兩組患者治療前后心電圖指標(biāo)的比較

治療前、治療8、12 周后，兩組患者的HR、PR 間期、QTc 間期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12 周后，兩組患者的HR、PR 間期、QTc 間期與治療8周后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療8、12 周后的HR 高于治療前，PR 間期、QTc 間期長于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表6～8）。

表6 兩組患者治療前后HR 水平的比較（次/min，±s）

表7 兩組患者治療前后PR 間期水平的比較（ms，±s）

表8 兩組患者治療前后QTc 間期水平的比較（ms，±s）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表9）。

表9 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

精神分裂癥為一類復(fù)雜的重性精神疾病，研究表明，其猝死風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的3 倍，與患者長期應(yīng)用抗精神病藥物致使QTc 間期延長并誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速有關(guān)。精神分裂癥患者往往藥物耐受性低，易發(fā)生QTc 間期延長等并發(fā)癥，其用藥安全問題已引起臨床廣泛關(guān)注。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示阿立哌唑聯(lián)合利培酮治療首發(fā)精神分裂癥患者，可提高療效。考慮其原因?yàn)榉至寻Y會(huì)發(fā)生5-羥色胺功能減退和腎上腺素α受體超敏反應(yīng)，而阿立哌唑可促進(jìn)突觸前膜對多巴胺的再攝取，增強(qiáng)單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）的活性，對臨床癥狀緩解有著積極作用；而加用利培酮通過對人體多巴胺D受體與5-羥色胺2A 受體形成拮抗作用而發(fā)揮藥效，因而可提升在機(jī)體內(nèi)的血藥濃度來增強(qiáng)治療效果，故聯(lián)合用藥可提高治療效果。本研究結(jié)果顯示，治療前、治療8、12 周后，兩組患者的FBG、HbA1c、TG、TC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示阿立哌唑聯(lián)合利培酮治療首發(fā)精神分裂癥患者對糖脂代謝影響較小。阿立哌唑是一種多巴胺D受體部分激動(dòng)劑，可直接作用于下丘腦，對糖脂代謝的影響較小；而利培酮對多巴胺D受體與5-羥色胺2A 受體親和性更佳，而不會(huì)對腎上腺素能β 受體與膽堿能受體產(chǎn)生親和，服藥后對患者體內(nèi)的糖脂代謝的影響處于可控水平，故聯(lián)合用藥不會(huì)影響患者糖脂代謝水平。本研究結(jié)果顯示，治療前、治療8、12 周后，兩組患者的HR、PR 間期、QTc 間期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示阿立哌唑聯(lián)合利培酮治療首發(fā)精神分裂癥患者不會(huì)影響心電圖相關(guān)指標(biāo)。QT 間期代表了心室肌動(dòng)作電位去極化和復(fù)極化過程中的總時(shí)程，在心電圖上可量化為從QRS 波群始端到T 波末端的時(shí)長，正常心臟復(fù)極時(shí)長會(huì)根據(jù)心率快慢進(jìn)行自動(dòng)調(diào)整，但QTc 間期延長可能引起心臟復(fù)極延遲，增加心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有指南指出，應(yīng)調(diào)整抗精神病類藥物劑量從而降低QTc 間期延長發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床認(rèn)為抗精神病藥物本身或代謝阻斷了鉀離子通道基因編碼的Ikr 通道，造成外向鉀電流減弱，使得心室復(fù)極時(shí)間延長，導(dǎo)致QTc 間期延長的發(fā)生。但本研究發(fā)現(xiàn)，來模擬和用藥并未明顯增加QTc 間期延長風(fēng)險(xiǎn)，這可能與患者機(jī)體適應(yīng)能力有關(guān)，且使用劑量也尚在安全范圍之類，因而并未明顯增加患者心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但值得注意的是，對于存在心臟器質(zhì)性障礙疾病或QTc 間期延長應(yīng)對其使用劑量進(jìn)行酌情考慮，以減少長期服藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示聯(lián)合用藥安全性較高，其原因?yàn)槔嗤谌梭w中可通過多種代謝途徑，不僅依賴酶代謝作用，大量藥物通過肝臟代謝、消除，從而減少不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，阿立哌唑聯(lián)合利培酮治療首發(fā)精神分裂癥患者療效確切，對糖脂代謝及心電圖指標(biāo)影響較小，安全性較高，值得臨床重視。