結直腸腺瘤切除術后復發(fā)的危險因素

耿若琳，黎永軍

(1.石河子大學醫(yī)學院，新疆 石河子 832000；2.石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院消化內科，新疆 石河子 832000)

結直腸癌的癌前病變是結直腸息肉，其中腺瘤性息肉是最典型的一種[1]。近年來隨著結直腸鏡技術的不斷發(fā)展逐漸廣泛應用于結直腸癌(CRC)的早期篩查中，結直腸息肉的篩檢率逐年攀升，使得CRC成為一種可預防的疾病[2]。通過內鏡檢出結直腸息肉，行內鏡下切除并明確病理類型對防治結直腸癌有重要意義。結直腸息肉尤其是腺瘤性息肉切除術后復發(fā)率較高對醫(yī)務人員而言仍是一個巨大的專業(yè)挑戰(zhàn)，本研究通過回顧性分析腺瘤性息肉切除術后復發(fā)與未復發(fā)患者的臨床資料，探討影響復發(fā)的危險因素，以期指導臨床對結直腸息肉切除患者息肉復發(fā)的健康教育及預防，對高危人群進行重點篩查及隨訪，以增加檢出率及減少結直腸惡性腫瘤的發(fā)病率。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性收集2018年1月～2020年12月于石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院內鏡中心首次行內鏡下息肉治療術，且至少有一次腸鏡隨訪結果的患者，兩次腸鏡結果均為腺瘤性息肉的患者360例為病例組，并按照性別、年齡進行1∶1的配對選擇同期于本院首次行腸鏡檢查病理類型為腺瘤性息肉，隨訪結果提示腸管無異常的患者360例為對照組，收集兩組患者的一般資料及臨床資料。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，所有參加者均知情、同意。

1.2納入及排除標準：納入標準：在該時間段首次行內鏡下息肉治療術且病理類型為腺瘤性息肉，且至少有一次腸鏡隨訪結果的患者；隨訪時間間隔為1～2年，根據(jù)第二次腸鏡隨訪結果將患者分為復發(fā)組及對照組。排除標準：炎性反應性腸病、CRC、結腸黑變病、幼年性息肉病、MUTYH相關息肉病、APC基因相關性息肉病；腸道準備欠佳、既往曾行結直腸手術、不能耐受致未完成結腸鏡檢查；年齡<18歲。

1.3研究方法：所有術中獲取的組織標本均依照2019年發(fā)布的WHO消化系統(tǒng)的腫瘤分類[3]作為診斷依據(jù)及標準。所有患者腸道準備均合格，由七年以上經(jīng)驗的醫(yī)師完成內鏡的操作、活檢標本的采集及內鏡報告單的書寫。收集兩組患者可能引起術后復發(fā)的臨床資料，并進行組間比較，包括：體重指數(shù)(BMI)、腺瘤或腫瘤家族史、高血壓史、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、糖尿病史、高脂血癥、息肉特征(數(shù)目、生長位置、是否含有絨毛成分等)、飲食習慣、吸煙史、飲酒史等，分析腺瘤切除術后復發(fā)的危險因素。

2 結果

2.1兩組一般資料比較：兩組各納入360例結直腸腺瘤患者，其中男223例(占61.94%)，女137例(占38.06%)，年齡為37～80歲。復發(fā)組平均BMI為(26.03±4.22)kg/m2，對照組平均BMI為(25.53±4.50)kg/m2，兩組患者的年齡、性別、BMI方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。具有可比性。

2.2兩組臨床資料比較：復發(fā)組與對照組相比，在家族史、高血壓、飲酒史、糖尿病及高脂血癥方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組吸煙史及NAFLD病史的差異有統(tǒng)計學意義[(χ2=39.901，P<0.001)及(χ2=22.336，P<0.001)]；在息肉特征方面，息肉的數(shù)目、部位可能與結直腸腺瘤復發(fā)相關[(χ2=29.756，P<0.001)及(χ2=44.825，P<0.001)]，是否含有絨毛成分及是否為高級別上皮內瘤變與結直腸腺瘤復發(fā)無相關性。見表1。

表1 兩組臨床資料比較[n(%)，n=360]

2.3兩組患者飲食習慣比較：本研究共納入7個飲食習慣，無明顯相關性的因素為：水果、腌制食物、濃茶或咖啡、辣椒；可能有相關性的因素為：蔬菜、紅肉及高鈣食物或鈣劑。見表2。

表2 兩組飲食習慣比較[n(%)，n=360]

2.4腺瘤切除術后復發(fā)的多因素Logestic回歸分析：多因素Logistic 回歸分析的結果發(fā)現(xiàn)，在多種因素的共同作用下，NAFLD(OR=2.96，95%CI:1.877～4.667，P<0.001)、吸煙(OR=3.25，95%CI:1.952～5.409，P<0.001)、息肉數(shù)目≥3個(OR=2.001，95%CI:1.061～3.773，P<0.05)、紅肉攝入(OR=2.709，95%CI:2.026～3.621，P<0.001)是結直腸腺瘤復發(fā)的獨立危險因素，較多攝入高鈣食物或鈣劑以及多吃蔬菜是腺瘤復發(fā)的保護性因素。見表3。

表3 腺瘤切除術后復發(fā)的多因素Logistic分析

3 討論

CRC發(fā)病呈世界性分布，亞洲國家尤其是我國的發(fā)病率更高，與之相關的病死率也較高[4]。隨著物質的多樣化、生活水平的提高及飲食生活習慣的顯著改變，中國已報道的CRC的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢[4]。“腺瘤-腺癌”的轉化途徑被認為是CRC的發(fā)生發(fā)展途徑中最為重要的一條途徑，而結直腸腺瘤也被認為是CRC最主要的一種癌前疾病[1]。相關文獻指出，絕大多數(shù)的CRC是由腺瘤轉化而來的[5]。機制可能為：正常腸黏膜組織通過復雜的基因變異、多種信號通路介導，從低級別的腺瘤發(fā)展為高級別的腺瘤等多步驟后逐漸發(fā)展為CRC[1]。早期診斷、早期治療可顯著降低CRC的發(fā)病率，改善患者的預后，提高患者的生活質量，減輕國家醫(yī)療衛(wèi)生負擔。內鏡下息肉切除術是首選的治療方式，雖可治愈腺瘤，但術后復發(fā)率較高。于瑩瑩等發(fā)現(xiàn)[6]，腺瘤復發(fā)率高達66.00%，且復發(fā)組患者的絨毛狀腺瘤占比明顯更高，這說明腺瘤復發(fā)可能會導致疾病的危險程度提升，應當引起臨床醫(yī)生的重視。因此，探討結直腸腺瘤復發(fā)的相關因素，可有效降低腺瘤的發(fā)生，將CRC扼殺在萌芽的狀態(tài)。本研究通過納入石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院內鏡中心就診的結直腸腺瘤患者的BMI、高血壓病史、息肉或腫瘤家族史、NAFLD病史、高脂血癥病史、糖尿病病史、息肉特征(數(shù)目、生長位置、是否含有絨毛成分等)、飲食習慣、吸煙史、飲酒史等因素進行統(tǒng)計分析，初步分析出結直腸腺瘤復發(fā)的危險因素。

NAFLD是一種全球范圍內均常見的與胰島素抵抗及遺傳因素均相關的代謝性疾病。有研究發(fā)現(xiàn)，病理活檢結果診斷為NAFLD 的患者在結腸鏡檢查中的腺瘤發(fā)病率顯著升高，在排除糖尿病、肥胖和高脂血癥等混雜因素后結果仍為顯著升高[7]。韓國一項研究通過統(tǒng)計分析6 182例患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，NAFLD組患者的腺瘤復發(fā)風險明顯高于非NAFLD 組，其中女性NAFLD組患者復發(fā)率更高[8]。本研究得出相同的結論，NAFLD病史可顯著增加腺瘤術后復發(fā)的風險。這可能與NAFLD 的患者血清中炎性反應指標如C-反應蛋白、IL-6、TNF-α 以及PAI-1均升高相關。這些炎性反應指標可以抑制細胞凋亡并促進其增殖、增加血管生成及加速細胞轉移等[7]。

香煙含有尼古丁、砷、鎘、甲基肼、氨基酚、一氧化碳、苯并芘等物質，這些物質可導致癌癥發(fā)生，多項研究表明吸煙與多種惡性腫瘤的發(fā)生有相關性[9-11]。上述的物質與DNA相結合可形成DNA的加合物，一氧化碳與血液中存在的血紅蛋白結合形成血碳氧血紅蛋白,使細胞的正常復制以及DNA的自我修復被擾亂。Jung等發(fā)現(xiàn)，吸煙者比不吸煙者更易出現(xiàn)息肉復發(fā)，且吸煙者復發(fā)率從不吸煙者的1.54倍[12]。這與本文吸煙可促使腺瘤復發(fā)的結果大致一致，但具體吸煙數(shù)量與息肉復發(fā)的關系仍需進一步的研究來補充。

葛軍等認為息肉數(shù)≥3個以及直徑≥2 cm是影響復發(fā)的獨立危險因素[13]。一項來自法國的隊列研究也得出相似結論，通過對1 023例患者縱貫六年的研究發(fā)現(xiàn)腺瘤的數(shù)量增多則腺瘤復發(fā)的時間明顯縮短[14]。關于息肉部位對復發(fā)的影響目前仍存在較大爭議，Atkin等發(fā)現(xiàn)位于近端(右側)和升結腸的結直腸息肉比遠端(左側)息肉更易出現(xiàn)息肉復發(fā)，這與本研究結果相悖[15]。然而，賈馥華等通過記錄120 例行大腸腺瘤切除術的患者其腺瘤數(shù)量、大小、位置等信息，分析相關因素后發(fā)現(xiàn)，120 例患者共計復發(fā) 69 例(占61.6%)，復發(fā)位置左半結腸占多[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，腺瘤數(shù)目≥3枚及左半結腸或直腸患者腺瘤的發(fā)生復發(fā)的可能性更大，然而通過Logistic多因素的分析發(fā)現(xiàn)，數(shù)目≥3枚是獨立危險因素，左半結腸或直腸并非獨立的危險因素。可能與多發(fā)息肉概率相疊加促使其復發(fā)風險高于單發(fā)息肉的患者相關。

關于飲食習慣與結直腸腺瘤復發(fā)的研究，Alkhaldy等發(fā)現(xiàn)蔬菜可以有效降低結直腸腺瘤的發(fā)生，攝入新鮮蔬菜為結直腸腺瘤的保護性因素[17]，白艷等也得出類似的結果[18]。本研究分析發(fā)現(xiàn)，蔬菜的高攝入為結直腸腺瘤復發(fā)的保護性因素，可能是因為蔬菜中富含烯丙基衍生物、硒、鐵等元素，可通過多種機制抑制癌的發(fā)生，如對損傷DNA修復的調節(jié)及對相關細胞凋亡的調控相關。一項Meta分析表明，紅肉攝入量與大腸腺瘤發(fā)病風險之間存在正相關[19]。本研究分析發(fā)現(xiàn)，紅肉的高攝入與結直腸腺瘤復發(fā)呈正相關，且為復發(fā)的獨立危險因素。本研究并未得出腺瘤與水果攝入量相關的結論，這可能與新疆為多種水果產(chǎn)地，本地居民水果攝入量充足有關。

因結直腸息肉切除術后復發(fā)率較高，目前藥物預防腺瘤術后的復發(fā)成為國內外研究熱點。服用鈣劑是否能降低腺瘤的發(fā)生存在爭議。一項關于補充鈣劑對減少結直腸腺瘤復發(fā)療效的薈萃分析表明鈣在預防腺瘤方面具有一定的保護作用且該證據(jù)為高質量證據(jù)，但補充鈣劑與晚期腺瘤無相關性[20]。這與本研究結果一致，鈣劑的補充及高鈣食物攝入為腺瘤性息肉復發(fā)的保護性因素，這對預防腺瘤復發(fā)可能對患者的健康教育有一定的指導意義。

綜上所述，預防結直腸腺瘤復發(fā)，首先要擁有良好的生活及飲食習慣。對于行結直腸腺瘤切除術后的患者來說，需戒煙、減少紅肉的攝入量，可用白肉替代，適當服用高鈣食物必要時可補充鈣劑。其次要做好定期復檢，早篩、早診、早治可有效預防CRC，故患者應當養(yǎng)成定期復查的習慣，尤其是左半結腸息肉及息肉數(shù)目≥3個時，更應該嚴格定期隨訪。研究結直腸腺瘤復發(fā)的危險因素，可指導臨床對患者的健康教育及預防，同時在評估患者相關危險因素后制定個性化隨訪方案，以干預CRC的發(fā)生。作為回顧性研究，可能存在臨床資料納入缺失且選擇及回憶偏倚無法避免的問題，這些可能會影響數(shù)據(jù)的可靠性，前瞻性研究可避免上述不足，但其仍存在成本高及失訪的情況。腺瘤未復發(fā)人群數(shù)目龐大，本研究未收集所有未復發(fā)的患者入組，這可能對結果的真實性有影響。且本研究納入的樣本量相對來說偏小，所得的結果也許無法代表我國整體人群的真實情況，多中心研究可提高樣本人群的代表性，樣本量的增多、量化納入的因素進行深入分析及研究可能會使研究結果更具可靠性。