黃金膠囊對(duì)2型糖尿病胰島素抵抗患者血管內(nèi)皮功能及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響

王苑銘，朱 瑾

（甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730020）

2 型糖尿病（T2DM）屬于臨床常見(jiàn)代謝類疾病，該病主要是由于胰島素分泌不足或胰島素抵抗（IR）所造成的，導(dǎo)致患者血糖無(wú)法有效代謝，誘發(fā)多種疾病[1]。IR 主要表現(xiàn)為胰島素敏感性下降，對(duì)于機(jī)體內(nèi)葡萄糖無(wú)法有效代謝，導(dǎo)致患者出現(xiàn)血糖升高。目前對(duì)于T2DM-IR 患者主要采取藥物治療，如二甲雙胍，其通過(guò)對(duì)肝糖原異生進(jìn)行抑制，從而降低肝糖輸出，起到降低IR，增加葡萄糖攝取率的效果[2-3]。中醫(yī)在討論2型糖尿病發(fā)病機(jī)理方面有著獨(dú)特理論，認(rèn)為糖尿病是因虛實(shí)夾雜眾多因素造成，其中痰濁瘀血、脾腎兩虛是造成糖尿病發(fā)病的主要原因，因此中醫(yī)認(rèn)為化瘀活性、補(bǔ)腎健脾是治療糖尿病有效途徑之一。隨著中醫(yī)藥不斷發(fā)展，根據(jù)中醫(yī)理論組方而成的中藥復(fù)方制劑黃金膠囊（雞內(nèi)金、黃連），在前期研究中對(duì)T2DM IR 具有明顯改善作用，且毒副作用較輕[4]。雞內(nèi)金甘、平，歸腎、脾、膀胱經(jīng)，功能消食健脾，化濁固精。雞內(nèi)金是指家雞砂囊內(nèi)壁，為傳統(tǒng)中藥，如《圣惠方》中雞眥胵散既以雞內(nèi)金與黃連同治療消渴。黃連苦寒，歸脾、膽、大腸經(jīng)，功效瀉火解毒、清熱燥熱。黃連治療消渴首見(jiàn)于《名醫(yī)別錄》：主五臟冷熱，久下泄膿血，止消渴。《本草正義》：黃連大苦大寒，寒勝熱，苦燥濕，能瀉降一切有余之濕火，而脾、肝、腎之熱，膽、大小腸之火，無(wú)不治之。《本草經(jīng)百種錄》：凡藥能祛濕者必增熱，能除熱者，不能祛濕，謂黃連能以苦燥熱，以寒除熱，一舉兩得，莫神于此。鑒于此，本研究著重分析黃金膠囊對(duì)T2DM-IR 患者血管內(nèi)皮功能及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇2019 年10 月—2020 年10 月甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的90 例T2DM-IR 患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各45 例。一般資料見(jiàn)表1。2 組一般資料對(duì)比（P＞0.05），研究具有可比性。

表1 2組基線資料

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②接受降糖藥物治療12周以上，效果不佳；③簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎功異常者；②精神障礙者；③血脂代謝異常者。

1.3 方法

（1）對(duì)照組給予常規(guī)西藥治療，具體如下：鹽酸二甲雙胍片（格華止）（0.5g，中美上海施貴寶制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20181172），劑量0.2g∕kg，1 次∕d；（2）觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予黃金膠囊治療，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑（批準(zhǔn)文號(hào):甘藥制字Z120110）。組方：雞內(nèi)金12g、黃連9g、炙甘草9g、竹茹15g、枳實(shí)9g、茯苓15g、陳皮9g、法半夏9g。1粒∕次，1次∕d。兩組患者均連續(xù)治療2個(gè)月。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）血管內(nèi)皮功能：治療前與治療2 個(gè)月后，使用血管內(nèi)皮功能測(cè)試儀（國(guó)械注進(jìn)20152070684，北京捷通康諾醫(yī)藥科技有限公司）檢測(cè)兩組一氧化氮（NO）、血漿內(nèi)皮素-1（ET-1）；（2）氧化應(yīng)激反應(yīng)：治療前與治療2個(gè)月后，使用全自動(dòng)生化分析儀（國(guó)械注進(jìn)20182220493，Siemens）檢測(cè)兩組患者血清總抗氧化態(tài)（TAS）、總氧化態(tài)（TOS）、超氧化物歧化酶（SOD）水平；（3）記錄兩組研究期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以“xˉ±s”表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血管內(nèi)皮功能

治療后，2 組NO 水平高于治療前，ET-1 水平低于治療前，觀察組NO水平高于對(duì)照組，ET-1水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2組血管內(nèi)皮功能比較（x±s）

2.2 氧化應(yīng)激反應(yīng)

治療后，2組TOS水平低于治療前，TAS、SOD 水平高于治療前，觀察組TOS 水平低于對(duì)照組，TAS、SOD水平高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2組氧化應(yīng)激反應(yīng)水平指標(biāo)比較（x±s）

2.3 不良反應(yīng)情況

2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

T2DM 發(fā)病原因較多，可能與遺傳、環(huán)境、生活方式等有關(guān)，臨床主要特征為“三多一少，”即多飲、多食、多尿、體重減少，同時(shí)該病目前無(wú)法完全治愈，需長(zhǎng)期經(jīng)過(guò)藥物控制，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。據(jù)相關(guān)研究顯示，T2DM 由于長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)，促炎因子水平較高，可提升活性氧（ROS）水平，從而對(duì)胰島素受體底物（IRS）酪氨酸磷酸化起到抑制作用，最終損傷PI3K∕AKT 信號(hào)通路，導(dǎo)致胰島素信號(hào)功能障礙，引起T2DM-IR[6]。而T2DM-IR 可對(duì)血管內(nèi)皮功能造成損傷，導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[7]。因此降低氧化應(yīng)激，改善血管內(nèi)皮功能對(duì)T2DM-IR患者治療有著積極作用。

黃金膠囊（雞內(nèi)金、黃連）兩藥配伍，以雞內(nèi)金補(bǔ)脾健胃、化內(nèi)生之濁，以黃連泄脾胃積熱，解濁毒之之邪，對(duì)于脾一泄一補(bǔ)，之于濁毒一解一化，標(biāo)本同治，有化濁解毒之功，故可達(dá)到治療消渴目的。以方測(cè)證，可知2 型糖尿病具有濁毒之因。那么濁從何來(lái)，毒從何生。《證治匯補(bǔ).消渴》指出：五臟之精悉運(yùn)于脾，脾旺則心腎相交，脾健則津液自化。隨著社會(huì)發(fā)展，人類生活水平提高，生活節(jié)奏加快，長(zhǎng)期過(guò)食肥甘、飲食不節(jié)、醇酒厚味，造成脾胃運(yùn)化不利，衛(wèi)不降濁、邪溫?zé)嵘⒕鄱商担瑹捯撼蓾帷Ｆ楹筇熘荆瑲庋矗嬍巢还?jié)，情志所傷，進(jìn)一步阻礙脾胃氣機(jī)，繼而化生濁邪。或因飲食勞倦，氣節(jié)失調(diào)，濁陰不降，清陽(yáng)不升，由此可見(jiàn)濁的產(chǎn)生和2 型糖尿病的成因密切相關(guān)[7]。當(dāng)這種游離脂肪細(xì)胞沉積在胰島素作用的靶器官如骨骼肌細(xì)胞，就會(huì)造成骨骼肌細(xì)胞IR，這就是濁毒。脾運(yùn)化功能與IR，葡萄糖運(yùn)化障礙等機(jī)制可謂殊途同歸。針對(duì)這一病因病機(jī)，從痰濁論治，應(yīng)用解毒化濁理論清熱解毒，化濁除濕，其主要成分雞內(nèi)金、黃連。現(xiàn)代對(duì)黃連進(jìn)行藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃連中器主要降糖作用為檗堿，小檗堿有改善IR，刺激胰島素分泌及降低血脂作用，檗堿可以增加肝臟中過(guò)氧化物酶增殖體激活受體，同時(shí)可上調(diào)肝臟胰島素導(dǎo)基因。有研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代對(duì)雞內(nèi)金研究表明其含有雞內(nèi)金多糖，可提高糖尿病大鼠脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)，促淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換，改善其細(xì)胞免疫功能。根據(jù)對(duì)給予雞內(nèi)金大鼠跟蹤表明，雞內(nèi)金多糖可降低空腹血糖，同時(shí)調(diào)節(jié)血脂。在對(duì)肥胖大鼠腹圍、臀圍研究發(fā)現(xiàn)，黃連中的小檗堿可縮小脂肪組織中的脂肪細(xì)胞體積。研究大鼠臀圍及腰圍的變化，發(fā)現(xiàn)小檗堿可降低大鼠的腰圍及臀圍，目前考慮黃金膠囊可減少脂肪細(xì)胞體積。同時(shí)NO 具有抗張血管作用，可通過(guò)血管內(nèi)徑評(píng)估患者內(nèi)皮功能。TAS、TOS能夠反映機(jī)體抗氧化系統(tǒng)能力強(qiáng)弱，如期水平異常可引起炎癥反映及免疫系統(tǒng)疾病，影響患者健康。SOD 屬于抗氧化酶，在機(jī)體氧化與抗氧化平衡中有著重要作用。ET-1屬于血管活性多肽，可促進(jìn)纖維細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移，可重塑血管結(jié)構(gòu)。

本次研究顯示，觀察組NO、TAS、SOD 高于對(duì)照組，ET-1、TOS 低于對(duì)照組。在本次研究觀察到黃金膠囊與鹽酸二甲雙胍片對(duì)比，黃金膠囊效果更優(yōu)，黃金膠囊可降低T2DM-IR 氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能。其原因在于，黃金膠囊由雞內(nèi)金、黃連、炙甘草、枳實(shí)、茯苓、法半夏等8 味中草藥組成，其中雞內(nèi)金歸脾胃經(jīng)，健胃消食、通淋化石；黃連歸肝心經(jīng)，清熱解毒、瀉火燥濕；枳實(shí)歸脾胃經(jīng)，破氣消積；茯苓歸脾腎經(jīng)，利尿消腫、健脾凝神；法半夏歸脾胃經(jīng)，消痞解散、化痰燥濕。全方寒溫并用，補(bǔ)瀉兼施，諸藥聯(lián)合可起到清熱解毒、健脾凝神的功效。且現(xiàn)代藥理研究表明，黃連具有抗氧化、降血糖、血脂作用[8]。

綜上所述，黃金膠囊能夠有效改善T2DM-IR 患者血管內(nèi)皮功能，減輕病理?yè)p害，從而改善肝組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，降低血糖，安全性較高，值得臨床進(jìn)一步應(yīng)用與推廣。