Xp11.2 易位/TFE3 基因融合相關性腎癌14例臨床分析并文獻復習

陳松茂 葉烈夫

1)福建醫科大學省立臨床醫學院 福州 350004;2)福建省立醫院泌尿外科 福州 350004

Xp11.2易位/TFE3 基因融合相關性腎癌(Xp11.2腎細胞癌)臨床比較少見，目前國內外相關文獻報道較少，術前影像學表現與其他類型腎癌不易區分?；仡?012年至今收治的14例患者的臨床資料結合相關文獻，從臨床表現、病理特征、影像學改變及治療預后等方面進行探討總結。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2012-12—2019-12福建省立醫院及省立南院泌尿外科診治的Xp11.2腎細胞癌患者14例的臨床資料。男8 例，女6例；年齡32歲(范圍：14～69歲)。右側6例，左側8例，腫瘤最大徑平均值6.3 cm(范圍：2.5～17 cm)。根據腎癌TNM分期，7例T1N0M0，1例T1N1M0，5例T2N0M0，1例T2N1M0。14例患者均接受手術治療。腹膜后鏡下腎部分切除術1例，腎根治性切除術5例；開放腎部分切除術2例，經腹膜后腎根治術3例，經腹腔腎根治術1例。腹腔鏡中轉開放腎根治性切除1例，中轉開放腎部分切除1例。

1.2影像學資料術前行泌尿系CT平掃加增強檢查患者12例，發現平掃時病灶呈混雜密度，等或稍高密度影。3例病灶見斑片狀稍高密度影(圖1A)，3例病灶呈囊實性(圖2)，1例合并鈣化(圖3)，強化掃描呈不均勻強化，動脈期強化程度低于腎皮質，壞死區不強化(圖1B、C)。術前行MRI檢查4例，發現MRI呈長或等T1、長T2信號，強化后呈輕中度不均勻強化(圖4B、C，圖5)。DWI高信號，ADC低信號。1例病灶內出現斑片狀短T1、短或更長T2(圖4A)。

圖1 圖A CT平掃可見右腎腫瘤內部斑片狀高密度影，圖B、C增強掃描右側腎腫瘤呈現不均勻強化，動脈期強化程度低于腎皮質。

圖2 右腎下極腫瘤呈囊實性改變

圖4 圖A MRI T1加權相見左腎腫瘤內斑片狀改變，圖B、C顯示增強掃描后動脈期及靜脈期病灶呈不均勻強化

圖5 右腎腫瘤MRI T2加權相

2 結果

2.1病理結果14例患者術后病理學檢查結果均為Xp11.2腎細胞癌。10例標本切面呈灰白或灰黃色，1例呈灰褐色，3例呈五彩狀，伴囊性變3例。免疫組化結果均提示TFE3(++～+++)(圖6)。4例行TFE-3分離探針免疫熒光原位雜交技術(FISH)檢查，檢測到TFE-3基因分離(圖7)。

圖6 圖A、B鏡下示透明細胞構成乳頭狀結構，嗜酸性顆粒胞漿的瘤細胞組成的巢狀結構，大量胞漿透明核多少不等的嗜酸性腫瘤細胞，細胞周圍邊界清楚，染色質呈現囊泡狀，核仁較明顯。(HE×200)。圖C示TFE3免疫組化染色：++ (×100)，圖D示CD10免疫組化染色陽性(×100)。

圖7 分離探針免疫熒光原位雜交(FISH)監測到TFE3基因分離

2.2治療隨訪情況14例患者均術后定期隨訪，最后隨訪時間為2019年12月。10例術后無復發或轉移。4例分別于術后3、11、12、13個月發現復發，復發后均行靶向治療。使用帕唑帕尼1例，治療4個月后發現病灶較前縮?。皇褂檬婺崽婺?例，其中2例因全身復發轉移死亡，1例未進展。

3 討論

2004年WHO首次將Xp11.2腎細胞癌列為腎癌的一種獨立亞型[1]，Xp11.2腎細胞癌與t(6；11) (p21；q12) /TFEB 基因融合相關性腎癌存在密切聯系，所以2016年WHO新版腎腫瘤分類將二者統稱為MIT家族異位性腎癌[2]。Xp11.2腎細胞癌比一般常見類型腎癌具有更強的侵襲性，國外學者分析發現50%～65%的病例在發現時已經進入Ⅲ～Ⅳ期[3]。Xp11.2腎細胞癌在兒童腎細胞癌中發病率高(20.0%～75.0%)，而在成人腎細胞癌中僅占1.0%～1.6%，而且成年患者的預后更差[4-7]。女性的發病率高于男性，可能是因為該病基因異位發生在X染色體上，而女性有兩條X染色體，所以病變的概率更大，本組患者男性多于女性，考慮病例數少所致。文獻報道國內單個醫療中心統計發現Xp11.2腎細胞癌約占全部腎細胞癌的0.3%(6/2 000)，并認為該類腎癌在成人中發病率被嚴重低估，原因是該病與常見的其他類型腎癌在臨床癥狀、影像學表現甚至常規病理HE染色等方面類似，TFE3免疫組化染色及免疫熒光雜交(FISH)沒有作為腎腫瘤的常規檢查，容易導致漏診[8]。

Xp11.2腎細胞癌常在體檢時發現，以血尿、腹痛、腹部包塊三聯征為主訴就診的患者很少，常為體檢發現腎臟占位，臨床表現與常見其他類型腎細胞癌類似，缺乏特異性臨床表現。Xp11.2腎細胞癌超聲下主要表現為腎臟腫物，難以與其他類型腎細胞癌或部分良性腎腫瘤(乏脂肪性錯構瘤、嗜酸性細胞瘤等)相鑒別。動態增強CT及MRI檢查發現該類腎癌多發生在腎髓質，常伴有鈣化及囊性壞死灶。CT平掃常呈等密度或稍高密度，有學者[9]認為平掃高密度為瘤內出血所致。動態增強時強化程度較弱，明顯弱于腎透明細胞癌，但與嫌色細胞癌及乳頭狀癌等強化弱的腎細胞癌亞型不容易鑒別。本組患者CT平掃發現腫物呈混雜密度，等或稍高密度影，常伴有斑片狀高密度影的鈣化灶，部分病灶呈囊實性，1例因呈腫瘤明顯囊性變術前誤診為囊性腎瘤。本組病例CT掃描呈現不均勻強化，強化程度稍弱，動脈期強化程度低于腎皮質，部分壞死區不強化，與文獻報道相似。Kato H等[9]認為Xp11.2腎細胞癌的影像表現與乳頭狀腎細胞癌相似，難以鑒別；但乳頭狀腎癌CT平掃常呈現均勻密度，而Xp11.2異位性腎癌CT平掃常呈混雜密度，可見到斑片狀高密度，可作為二者鑒別的方法。Chen X等[10]對比21例Xp11.2腎細胞癌影像學表現，發現大部分發生在腎髓質(90.8%)，少部分發生在腎皮質(9.5%)，部分可出現鈣化(23.8%)。有學者[11]研究發現在MRI上T1加權相上為等信號，T2加權相上為混合信號或者低信號(可區別T2高信號的腎透明細胞癌、囊性腎癌及腎囊腫等)，增強后呈不均勻增強，彌散相呈高信號，可發現壞死及囊性改變。本組患者4例術前行MRI檢查提示長T1長T2信號，強化后呈輕中度不均勻強化。DWI高信號，ADC低信號，與近期相關報道相似。相較其他常見腎癌亞型，Xp11.2腎細胞癌中淋巴結及器官轉移更為常見，經常轉移的部位包括肺、肝，以及腹膜后淋巴結等，其中腹膜后淋巴結為最常見轉移部位[12-13]。

Xp11.2腎細胞癌具有腎透明細胞癌和乳頭狀細胞癌混合的組織學形態表現，所以容易誤診為透明細胞癌或乳頭狀細胞癌。鄒泓等[14]收集116例腎上皮性腫瘤的病理資料，發現有10 例Xp11.2腎細胞癌的原診斷均為“透明細胞癌” 或“乳頭狀腎細胞癌”。He J等[15]的研究中也有16例Xp11.2腎細胞癌被診斷為“透明細胞癌”、“乳頭狀細胞癌”及“未分化癌”。

Xp11.2腎細胞癌的主要特征是在X染色體短臂上的TFE3基因發生斷裂，并與相對應的基因發生了平衡易位而形成新的TFE3融合基因，新融合的TFE3基因表達量較前明顯升高，從而使TFE3蛋白在腫瘤組織中增多，這種明顯增多的 TFE3 蛋白會影響細胞內轉錄的調節，促進腫瘤形成。因此，TFE3蛋白免疫組化的方法常被作為Xp11.2腎細胞癌診斷的重要方法[4]。Argani 等[16]研究發現利用免疫組化檢測TFE3蛋白的高表達對Xp11.2腎細胞癌診斷的敏感性及特異性分別高達97.5%、99.6%。目前也有新的觀點認為TFE3免疫組化檢法假陽性率及假陰性率偏高，TFE3裂解免疫熒光(FISH)法才是診斷Xp11.2腎細胞癌的最佳方法[6, 17]。

目前證實放療及化療對Xp11.2腎細胞癌無效，干擾素(INF-a)及白介素(IL-2)也無明顯效果，尚缺乏明確有效的治療方案。對于早期腫瘤，普遍建議行手術治療，可根據患者身體情況及腫瘤位置行根治性腎切除術或保留腎單位腎部分切除術，大部分患者可獲治愈。Xp11.2腎細胞癌侵襲性很強，被發現時多已出現淋巴結轉移及遠處器官轉移。對相對晚期的患者可使用血管內皮生長因子抑制劑(VEGF-R)進行靶向治療，目前證實舒尼替尼、索拉菲尼等多個血管內皮生長因子抑制劑可能有效。一項回顧性研究對接受VEGF-R靶向治療的15例Xp11.2腎細胞癌患者進行分析，發現緩解率為20%，其中7例疾病穩定(stable disease,SD)；該研究還對比使用舒尼替尼與其他VEGF-R靶向藥物的生存曲線，發現PFS及OS無差別，但由于樣本量少，該結論是否正確還有待進一步研究[18]。mTOR抑制劑可作為血管內皮生長因子抑制劑治療失敗后的二線方案，國外學者報道1例該病患者接受舒尼替尼治療失敗后使用依維莫司治療并取得長達25個月的部分緩解[19]。本組患者4例分別于術后發現復發，復發后均行靶向治療。1例使用帕唑帕尼，治療4個月后發現病灶較前縮??；3例使用舒尼替尼，其中2例因全身復發轉移死亡，1例未進展。Chang K等[20]研究36例Xp11.2腎細胞癌病例發現PD-L1表達陽性率為25%，并認為PD-1/PD-L1抑制劑可能是潛在的新的治療方案。

Xp11.2腎細胞癌發病率低，相對罕見，目前尚無成熟治療方案，治療方法多參考于常見腎細胞癌的治療方案。血管內皮生長因子抑制劑及mTOR抑制劑證實有效，PD-1/PD-L1抑制劑可能是一種新的治療方案，目前的研究結果大多是基于小規模臨床病例報道，缺乏RCT實驗等較強依據，對Xp11.2腎細胞癌還需要更多的研究。