USP6基因輔助診斷原發性肋骨動脈瘤樣骨囊腫1例并文獻復習

王趙洋 高宜川 徐雪山 劉冰潔 張明生△

鄭州大學第二附屬醫院 1)骨一科 2)神經康復科 鄭州 450014

原發性動脈瘤樣骨囊腫(aneurismal bone cyst，ABC)是一種較為罕見的良性骨腫瘤，通常表現為偏心性、膨脹性、溶骨性破壞， 可呈氣球樣膨脹出骨外。患者通常無明顯外傷史，自覺無痛或有輕度壓痛，其發病部位及臨床表現均具有個體差異性，且影像學表現也各不相同。目前認為ABC是由于基因易位重組所引發的疾病[1]，因此對于ABC的基因學檢查尤為重要。熒光原位雜交技術(fluorescence in situ hybridization，FISH)是一種非放射性原位雜交技術，根據堿基互補配對原則，通過將帶有熒光物質的探針與目標DNA結合，用熒光顯微鏡直接觀察目標DNA所在位置情況。

1 病例資料

患者，女，35歲，因右側胸背部間斷疼痛1 a，夜間咳嗽、深呼吸等胸部活動時疼痛明顯，近15 d加重入院。曾于當地醫院行胸部CT檢查示：右側第8肋骨骨質破壞。查體：脊柱生理曲度可。各棘突旁無壓痛、叩擊痛。活動度正常，四肢無畸形。肌力及肌張力正常。胸廓呼吸活動度正常。右側胸背部第8肋與腋后線交叉處有壓痛。可捫及第8肋骨中段有虛無感，質軟。皮溫正常，胸壁無明顯塌陷，不隨呼吸運動起伏。胸廓擠壓征陽性，生理反射正常，病理反射未引出。入院CT平掃示：(圖1)右側第8肋可見骨質破壞影，第8肋中段有一團塊狀異常密度影，邊界清晰，其內可見骨性分隔，CT值15～30 HU，其內可見多發囊狀低密度區，病灶最大層面大小約3.0 cm×1.5 cm×2.0 cm。CT三維重建可見蟲蝕樣骨質破壞及病理性骨折(圖2)。SPECT示：右側第8肋放射性分布異常濃聚(圖3)，提示右側第8肋骨代謝異常活躍，考慮原發性骨腫瘤。MRI示：第8肋中段團塊狀混雜信號，T1WI、T2WI呈不均勻信號，其內可見多發囊變區(圖4)。診斷：第8肋骨中段占位病變，考慮肋骨原發性腫瘤。于全麻下沿第9肋上緣切開皮膚，分離皮下直至病變處。可見病變邊界清晰，未累及周圍軟組織及胸膜。肋骨剪完整切除腫物及兩端肋骨至髓腔無異常處，兩端各約3 cm，留置胸腔引流管。術后常規引流管護理、消炎止痛、抗生素預防感染。定期切口換藥，拆線拔管后，切口愈合良好。復查CT無胸腔積氣、積液。病理檢查：部分肋骨切除標本一件，于肋骨中段可見一大小約3.0 cm×2.5 cm×1.0 cm的囊性腫物，囊腫壁呈局灶性黑色區域。切開呈囊性，內含灰紅色液體，囊壁灰白略粗糙，壁厚約0.1～0.4 cm。組織學切片顯示實性和囊性區域。囊腫被間隔分隔，充滿血液，表面下可見類骨質形成和多核巨細胞，間質中梭形細胞排列疏松，胞核呈泡狀，核仁不明顯或明顯，胞漿中有適量嗜酸性粒細胞(圖5A)。血管明顯增生，囊壁內表面或深層的結締組織中可見原始編織骨的骨板。未見多形性和核分裂象(圖5B)。初步診斷為原發性動脈瘤樣骨囊腫，并行FISH檢測USP6基因協助診斷。采用熒光原位雜交技術，送檢組織的細胞核內可見單個融合的黃色信號及未分離的紅、綠信號，計數100個細胞，陽性細胞<15%(圖6)。利用USP6基因雙色分離探針進行染色體FISH檢測，計數分離陽性細胞，陽性細胞比例>7%視為分離重排陽性。綜合診斷為：右側第8肋原發性動脈瘤樣骨囊腫。

圖1 入院胸部CT平掃 圖2入院CT三維重建 圖3 入院SPECT

圖4 入院胸部MRI平掃 圖5 病理檢查鏡下觀

圖6 FISH基因檢測

2 文獻復習與討論

動脈瘤樣骨囊腫好發于10～20歲的男性，多見于四肢長骨干骺端。早期患處可有不適感，隨后可出現局部皮溫增高、疼痛、腫脹等，可合并病理性骨折。長骨病變常出現于近骨端的骨干，但不累及骨骺。發生率占所有原發骨腫瘤的1.3%， 60%～75% 發生于股骨上端、椎體及附件，很少發生于肋骨[2]。原發性ABC是一種良性骨腫瘤，具有局部侵襲性，典型病變是含有血液的多房囊腔。多種良性和惡性骨病變可以發生出血和(或)囊性變，類似ABC結構，稱為繼發性ABC[3]。原發性和繼發性ABC從臨床和影像學上難以鑒別，病理診斷主要通過HE染色切片的形態觀察，依賴于病理醫生的經驗和主觀判斷，沒有客觀的免疫組化和分子診斷指標。近年來，Oliveirao等[4]報道原發性ABC存在染色體17q13上USP6基因平衡易位，提示病變為腫瘤性。USP6即泛素特異性蛋白酶，染色體重排使USP6基因的編碼區與伙伴基因高度活躍的啟動子區結合，上調USP6基因轉錄，使Jak1去泛素化，活化Jak1-STAT3信號通路，參與疾病發生發展。USP6蛋白在正常組織及上皮源性腫瘤中幾乎不表達，研究發現骨原發性ABC是僅有的USP6基因介導的骨腫瘤，目前未發現繼發性ABC中存在USP6基因的易位重排[4]。但原發性ABC常與其他病變相聯系，如巨細胞瘤、成軟骨細胞瘤、成骨細胞瘤、纖維結構不良、非骨化纖維瘤和軟骨黏液樣纖維瘤[5]，且與一些惡性程度極高的病變易混淆，極易出現誤診、漏診。臨床上發現原發性ABC與血管擴張型骨肉瘤極其相似，兩者均好發于20歲以下年輕人。其臨床表現、組織學表現也有很大的相似性。而USP6基因檢測可以從分子水平為兩者鑒別提供幫助。USP6基因斷裂重排診斷原發性ABC的敏感性為64%，特異性為100%，準確率為72%[6]。利用FISH法檢測USP6基因斷裂重排有助于原發性ABC的病理輔助診斷，特別有助于臨床上樣本量少、組織病理學表現不典型的原發性ABC的診斷。因此，USP6基因檢測在分子病理層面做出準確、客觀的診斷對指導臨床治療有著極大的意義。

ABC的治療多采用手術切除的方法，可以通過延長刮除、邊緣切除、動脈栓塞和低劑量[7]放射治療。常依據病變部位采用不同的治療方法。Asish Rajak等[8]報道了一例采用邊緣切除及植骨的方法治療鎖骨動脈瘤性骨囊腫的病例，術后恢復良好。對于手術難度較大、年齡較小的患者，損傷較小的治療方式更為適用。國外有報道稱，在無法切除或復發的區域，例如脊柱椎體、骶尾骨、髖臼等部位或拒絕手術切除者，雙膦酸鹽也可用于治療，研究顯示雙膦酸鹽治療ABC有良好的效果及長期耐受性，可以作為手術切除的替代療法[9]。

本報道所述病例發病年齡、性別及病變部位均屬罕見，術前影像、術后組織及分子病理學均驗證診斷，手術切除完整，術后1、3、6個月隨訪，患者情況良好。