昔布類藥物藥理學研究進展

張 偉，袁鵬輝，黃 潔 綜述 張 麗,3 審校

昔布類藥物作為一類典型的非甾體抗炎藥(NSAIDs)，通過抑制環加氧酶(COX)來減少前列腺素(PGs)的生成而產生抗炎作用。COX有兩種異構體分型，COX-1是生理性酶，對維持正常的體內穩態、腎功能等有著重要作用，而COX-2是病理性酶，與炎癥產生有密切關系。昔布類藥物目前主要應用于骨關節炎與類風濕關節炎等疾病的治療，療效顯著且安全性高，常用代表藥物品種包括塞來昔布、帕瑞昔布、艾瑞昔布、依托昔布、羅非昔布等。近年來發現，昔布類藥物的多種藥理學活性具有良好的研究開發前景和臨床應用價值。本文對近十年昔布類藥物在抗腫瘤、抗癲癇、抗肥胖及高脂血癥、抗肺部疾病、抗抑郁癥、抗急性胰腺炎及抗阿爾茨海默癥等多個方面的藥理學研究進展進行綜述，以期為此類藥物的進一步研究開發和臨床應用提供參考與啟發。

1 抗腫瘤

Ⅱ型神經纖維瘤病(NF-2)是一種常染色體顯性多發瘤變綜合征，主要由NF-2腫瘤抑制基因失活引起。Guerrant等研究發現，COX-2抑制藥塞來昔布在NF-2小鼠模型中可抑制NF2-null Schwann細胞增殖，YAP作為一種轉錄共激活因子，可促進多個靶點轉錄，其中包括編碼COX-2的PTGS2基因，COX-2抑制藥塞來昔布通過抑制此通路從而顯著抑制NF-2小鼠模型腫瘤生長，發揮抗腫瘤作用。

膠質母細胞瘤(GBM)是成人最致命最常見的原發性腦腫瘤，也是成人中樞神經系統原發性惡性腫瘤中最常見和侵襲性最強的一種。多項研究發現，通過抑制Wnt/β-catenin通路可以降低GBM細胞侵襲能力和增殖能力。文獻[14]發現，塞來昔布與2,5-二甲基塞來昔布對GBM細胞有最強的細胞毒性，且塞來昔布、2,5-二甲基塞來昔布、依托昔布和伐地昔布在處理T98G細胞系后發生細胞周期阻滯，可誘導細胞凋亡，幾種昔布類藥物或衍生物在與治療GBM常用聯合化療藥物替莫唑胺(TMZ)使用時，β-catenin靶基因表達也出現明顯下調。可見幾種昔布類藥物或衍生物都具有治療膠質母細胞瘤藥物的臨床應用潛力。Alqahtani等發現，塞來昔布與姜黃素聯合使用可提高對人乳腺癌MDA-MB-231細胞抑制作用，姜黃素可通過下調COX-2增強塞來昔布對乳腺癌細胞的抗增殖作用，其機制與誘導細胞凋亡有關。因此，塞來昔布與姜黃素聯合應用有望成為乳腺癌臨床治療中具有研發潛力的治療方案。

以上研究結果均提示塞來昔布具有多種抗腫瘤活性，在癌癥治療方面還有著巨大的開發潛力。但是若想要將塞來昔布成功地應用于癌癥預防和治療，毫無疑問還需要更加深入的基礎研究及臨床研究來提供充分的科學依據。

2 抗癲癇

癲癇是一種復雜的多因素神經系統疾病，由腦部異常神經元放電所引起，會對患者認知和軀體感覺腦功能產生永久性削弱。在嬰幼兒和老年人中發病率最高，常伴有腦部炎癥。近年來揭示了神經炎癥在癲癇中的病理生理作用，這也將研究者的注意力轉移到開發以神經炎癥為靶點的癲癇治療藥物上。

Citraro等發現，長期應用依托昔布治療可使成年WAG/Rij大鼠(失神癲癇和癲癇發生動物模型)自發性失神癲癇發作時長減少40%，顯示出明顯抗癲癇作用。Katyal等研究發現，低劑量(1 mg /kg)依托昔布應用于大鼠具有顯著抗驚厥作用，而高劑量(10 mg /kg)依托昔布抗驚厥作用會減弱。Alsaegh等考察了塞來昔布對經脂多糖(LPS)/匹魯卡品(PILO)預處理Wistar大鼠降低癲癇發作易感性和減少器官損傷方面的作用，結果表明塞來昔布在單獨治療或與丙戊酸(VPA)聯合時可顯著降低Racine分級并延遲全身強直-陣攣發作潛伏期，并降低了促炎細胞因子、氧化應激標志物的海馬水平，且大鼠海馬體、肝臟、肺和腎臟組織病理學有所改善，說明塞來昔布在單獨或聯合VPA使用對PILO聯合LPS誘導的急性癲癇發作和炎癥模型均有抗癲癇作用。這可能與塞來昔布抗氧化、抗炎介導作用有關。此外，Polascheck等發現帕瑞昔布預防性治療可防止癲癇持續狀態誘導的前列腺素E升高，并減少海馬和梨狀皮層神經元損傷，但癲癇發作后自發性癲癇發生頻率或持續時間及與癲癇相關行為和認知改變不受帕瑞昔布應用的影響。

以上研究均證實，昔布類藥物通過抑制COX-2產生抗炎活性對以神經炎癥為靶點的抗癲癇治療中具有顯著效果。隨著越來越多昔布類藥物在抗癲癇方面臨床前與臨床研究的深入開展，在昔布類藥物中很有可能出現具有良好抗癲癇效果且安全性好的新型藥物。

3 抗肥胖及高脂血癥

肥胖已經成為全球范圍內嚴重的健康問題，也是引起代謝綜合征、心腦血管疾病等多種疾病的主要原因。此前有研究表明，COX-2激活是導致與肥胖相關炎癥的關鍵因素之一，由COX-2表達產生的PGs可能是治療肥胖誘導的胰島素抵抗及其相關疾病潛在治療靶點。

Ekor等證實，應用塞來昔布的大鼠總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白顯著降低，高脂血癥得到改善。研究同時發現，塞來昔布還可以降低高脂血癥大鼠丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶和肝臟重量，并且可逆轉高脂血癥引起的肝細胞損傷。Lula等證實通過塞來昔布治療可使肥胖動物減少食物攝取，體重減輕，三酰甘油水平降低。塞來昔布可能通過降低脂肪生產相關基因(ACC、FAS和SREBP1-c)表達從而減少脂肪生成，改善肝臟脂質代謝，減少脂肪在肝臟中沉積。這提示塞來昔布可能成為治療肥胖及其合并癥的新型藥物。炎癥反應在誘導肥胖發生過程中有明顯作用，因此昔布類藥物在治療肥胖、高血脂癥及肝損傷保護方面表現出良好的應用潛力及價值。

4 抗肺部疾病

世界衛生組織研究報告顯示，2019年慢性阻塞性肺疾病(COPD)已成為全球第三大死因。目前研究已證明，昔布類藥物的COX-2抑制性在治療或改善COPD狀況方面具有積極作用。Lebedeva等發現，塞來昔布對肺部炎癥具有顯著抑制作用，通過COX-2依賴機制抑制了HIF-1α信號通路，同時提示塞來昔布具有修復支氣管上皮結構的潛力。

此外，肺作為放射條件下敏感器官，當暴露于高劑量輻射后會產生輻射誘發的肺炎及纖維化。Azmoonfar等發現，使用塞來昔布治療能明顯改善小鼠肺部纖維化程度及經輻射照射后肺泡和血管變化，結果表明塞來昔布對放療小鼠肺部有一定抗纖維化作用，可以作為抗纖維化藥物進行深入的臨床研發。不僅如此，Jin等發現，艾瑞昔布可以抑制原發性肺纖維化(PPF)細胞和人肺成纖維(HFL1)細胞的增殖和遷移，并發現艾瑞昔布可以通過激活NF-κB/snail信號通路抑制百草枯誘導的A549細胞的上皮-間充質轉化(EMT)，減輕百草枯誘導的肺纖維化，說明艾瑞昔布是一種很具有研究潛力的用于治療百草枯所致肺纖維化的藥物。

5 抗抑郁癥

大量研究證實抑郁癥與炎癥密切相關，而抗抑郁類藥物與非甾體抗炎藥聯合治療作為治療抑郁癥的一種新方法，提示昔布類藥物在治療抑郁類疾病方面也有著巨大的臨床應用價值。

Faridhosseini等發現，聯合應用塞來昔布組在第4周和第6周漢密爾頓抑郁量表得分均數均下降，與安慰劑組相比也表現出更高緩解率，證明塞來昔布可作為一種臨床治療抑郁癥的有效聯合治療藥物。Kurhe等發現，塞來昔布在28 d慢性治療過程中不僅逆轉了肥胖小鼠血糖、總膽固醇、三酰甘油和總蛋白升高狀況，同時顯著減少了小鼠抑郁行為，由此證明塞來昔布對肥胖相關抑郁疾病具有潛在抑制作用，而這種作用在一定程度上是通過逆轉肥胖小鼠血糖而介導產生的。通過Na等發現，與接受安慰劑的患者相比，接受塞來昔布輔助治療的患者在基線和終點測量漢密爾頓抑郁量表得分平均變化顯著提高，也表現出更好的緩解作用，證明聯合應用塞來昔布是一種有效治療抑郁癥的臨床用藥策略。

6 抗急性胰腺炎

急性胰腺炎是一種臨床常見的，起病急、病情重、病死率較高的急腹癥。其中急性出血壞死性胰腺炎(acute hemorrhagic hecrotizing pancreatitis,AHNP)是其中較為嚴重的類型。李明軒等通過動物實驗探究了塞來昔布對于AHNP炎癥介質水平的影響，結果表明塞來昔布具有抑制TNF-α、調節NO等炎癥介質轉錄與釋放的作用，為臨床治療AHNP提供了新的思路。

此外，Huang等評估了是否可以采用選擇性COX-2抑制藥來預防重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)的發生，與進行常規治療的對照組相比，實驗組增加按固定的給藥順序給予兩種昔布類藥物治療，即帕瑞昔布(40 mg/d靜脈注射3 d)和塞來昔布(200 mg口服或管飼，2次/d，7 d)，結果發現實驗組中的SAP發生率相比對照組下降了47.08%，且血清中IL-6、TNF-a水平也明顯低于對照組，證明在臨床中應用昔布類藥物也可起到預防重癥急性胰腺炎的作用。

7 抗阿爾茨海默病

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)是一種常見的神經退行性疾病，主要臨床表現為認知功能、語言及記憶障礙等。神經免疫炎癥與AD的發生有密切關系，其中一個主要的神經病理學改變就是細胞外存在大量以β-淀粉樣蛋白(Aβ)為核心和變性細胞碎片構成的老年斑。

王玥等發現，采用羅非昔布給藥組的小鼠，其腦內的老年斑數量和體積有所減小，由淀粉樣前體蛋白(APP)連續裂解而產生的Aβ1-40和Aβ1-42相較于AD模型組也有所降低，并且與APP代謝相關的裂解酶(PS1、PS2、BACE1、NCT)較AD組小鼠也顯著降低，結果提示羅非昔布可能是通過抑制AD模型組小鼠腦內COX-2的表達并參與APP代謝的調節從而減少Aβ沉積和老年斑形成，達到延緩AD發展的作用。

8 一氧化氮(NO)釋放型昔布類抗炎藥物

內源性NO在人體內有多種生理作用，可作用于平滑肌細胞使血管擴張，對心腦血管有調節、保護功能，它也與PGs對胃腸道細胞發揮著協同保護功能，并在神經、免疫調節等方面都發揮重要的生理作用。近年來，一種新的藥物設計思路是將療效確切的非甾體抗炎藥物母核與在體內可釋放NO的釋放劑通過化學鍵進行連接從而合成出一系列新的候選化合物，可以在針對炎癥反應表現出出色的體內藥效與良好藥代動力學特性。此前有研究嘗試以阿司匹林或萘普生等其他傳統非甾體抗炎藥為母核開發NO釋放型非甾體抗炎藥物，成功獲得了同時具有抗炎與保護心血管作用的新型化合物。

以上設計思路同樣可以應用于昔布類藥物的進一步研發，Bechmann等合成了一組吡唑基苯磺酰胺類塞來昔布衍生物，并將其中兩種衍生物結構中吡唑環側鏈上的羥基氫用硝酸鹽取代形成硝酸酯結構，成為NO釋放劑部分。研究還探討了兩種化合物對于COX-1與COX-2抑制效果以及釋放NO能力，結果發現它們都具有明顯的選擇性抑制COX-2能力，且能夠在人血漿或L-半胱氨酸的存在下以硫醇依賴機制在低微摩爾范圍內釋放NO。這提示兩種化合物心血管相關不良反應將有望減少，且為COX-2靶向治療提供了可能。

Consalvi等將具有COX-2選擇性抑制特性的二芳基吡咯骨架與各種硝基烷基側鏈(如酯、α-氨基酯、酰胺、α-氨基酰胺等)結合開發出一系列NO釋放型昔布類候選化合物，均具有很強的COX-2抑制活性，并且表現出良好的血管舒張特性，同時在動物實驗中能夠減少小鼠炎癥疼痛模型的扭體現象。其中一種衍生物2b(2-(2-(1-(3-fluorophenyl)-2-methyl-5-(4-sulfamoylphenyl)-1H-pyrrol-3-yl)acetamido)ethyl nitrate)表現出明顯活性，即使在很低濃度下也能具有與塞來昔布相似效果。

綜上所述，昔布類藥物作為非甾體類抗炎藥物，其本身在抗炎鎮痛治療方面已經表現出了優異的治療效果及較少的不良反應，且安全性較高。目前昔布類藥物在目標疾病治療方面的研究普遍還處于細胞或動物試驗階段，缺乏相應的大范圍臨床數據支持，只有少數幾項研究進入到臨床階段，且對于其發揮作用的潛在分子機制認識大多還較為淺顯，以推測為主，缺乏更為詳盡的實驗數據支持。昔布類藥物具有的COX-2抑制作用在上游或下游階段普遍參與了多種疾病發生與發展過程。因此，圍繞抑制COX-2這一靶點的深入研究仍然是此類藥物后續開發的重點。

此外，昔布類藥物與其他藥物或先導物，如替莫唑胺或姜黃素聯合應用時展現的協同效應也應引起研究關注。昔布類藥物具有低溶解性、高滲透性，若選取適合的藥物配體并采用共晶技術設計制備昔布類藥物藥-藥共晶，很有可能在產生新的藥理活性或協同藥理作用的同時，改善昔布類藥物水溶性，新型共晶藥物塞來昔布-鹽酸曲馬多就是一個很好的例子。昔布類藥物具有廣泛的藥理學作用和臨床應用價值，相信在不久的將來，在昔布類藥物中會蘊育出更多針對不同適應證的創新藥物。