海南省藥品上市許可持有人藥物警戒體系現狀及改進研究*

苗會青，林 凱，林麗君

（1.海南省藥品不良反應監測中心，海南 海口 570216；2.海南省海口市藥品不良反應監測中心，海南 海口 570311）

2019年新修訂的《藥品管理法》，首次從法律層面提出“國家建立藥物警戒制度”［1］。2021年12月1日我國開始實施《藥物警戒質量管理規范》（GVP）［2］，藥品監管自此實現了從“藥品不良反應（ADR）報告與監測制度”到“藥物警戒制度”的跨越，意味著我國藥品監管逐步邁向法治化、國際化、科學化。藥物警戒與ADR不僅是名稱上的不同，其范圍、側重點也存在較大差異。藥物警戒的范圍不僅包括ADR，還涉及用藥錯誤、假冒偽劣藥品、藥物效力缺失、藥物濫用和藥物間相互作用等［3］。藥物警戒是貫穿藥品全生命周期的活動［4］，風險管理是藥物警戒活動中的關鍵和重點［5］。藥品上市許可持有人（MAH）作為藥物警戒責任的主體，也將面臨巨大的挑戰。ADR檢查數據是評估MAH開展藥物警戒活動主體責任有效落實的重要依據，也直接反映了其藥品風險防控能力的高低。本研究中基于2019年至2021年海南省ADR檢查數據，按照《海南省藥品不良反應報告和監測檢查要點》及當前藥品安全性監測法律法規要求，分析在MAH藥物警戒體系建設方面存在的問題，并提出相應的改進建議，為藥物警戒在我國的實踐及發展提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

2015年，海南省在原國家食品藥品監督管理總局發布的《藥品不良反應報告與監測檢查指南（試行）》基礎上，制定了符合自身特點的《海南省藥品不良反應報告和監測檢查要點》，包括組織機構、人員管理、質量管理體系、個例ADR報告、藥品群體不良事件報告、境外發生的嚴重ADR報告、定期安全性更新報告、評價及控制9大項（圖4中以大項1～大項9指代）、38個內容、91項要點。2019年至2021年，海南省依照《海南省藥品不良反應報告和監測檢查要點》對84家次7 644個項目MAH開展ADR專項檢查。對其在檢查中出現的缺陷項從不符合項分布、具體問題等內容進行統計分析，采用Excel 2019版軟件進行統計與分析。

2 結果

2.1 MAH基本情況

按《關于印發中小企業劃型標準規定的通知》［6］中“工業行業”的劃分標準，從業人員1 000人以下或營業收入4億元以下的為中小微型企業（反之為大型企業）。其中，從業人員300人及以上（但少于1 000人），且營業收入2 000萬元及以上（但低于4億元）的為中型企業；從業人員20人及以上（但少于300人），且營業收入300萬元及以上（但低于2 000萬元）的為小型企業；從業人員20人以下或營業收入300萬元以下的為微型企業。2019年至2021年，海南省ADR專項檢查的84家次MAH以內資企業為主（85.71%），企業規模以中、小型為主（91.67%），集團公司性質以非集團和集團子公司為主（90.47%），開展藥物警戒工作方式以MAH自己開展為主（95.24%）。詳見圖1。可見，內資企業、大中小型企業、集團或非集團企業等各類MAH均能通過MAH自己開展藥物警戒，滿足工作要求。

圖1 MAH類型及委托開展藥物警戒情況Fig.1 MAH types and commissioned pharmacovigilance

2.2 總體檢查情況

MAH不符合項分布：2019年至2021年檢查的84家次MAH中，僅1家次未發現不符合項目；MAH不符合項數量主要分布在1～5條（36家次，42.86%），6～10條（22家次，26.19%），11～15條（13家次，15.48%）。按企業規模統計，小型企業中11～15條、16～20條和20條以上不符合項的企業比例偏高（共占48.84%，占全部MAH的25.00%），明顯高于中型企業；按企業類型統計，內資企業和外資/中資企業各不符合項分布差異不明顯；按集團公司性質統計，非集團公司中11～15條、16～20條和20條以上不符合項的企業比例偏高（共占36.17%，占全部MAH的20.24%）。詳見圖2。

圖2 MAH不符合項分布情況Fig.2 Distribution of MAH NCR items

不符合項具體問題分析：9個方面檢查要點的7 644條檢查項目中，84家次MAH共發現不符合項700條，平均每家MAH 8.3條，主要集中在質量管理體系、人員管理、組織機構3方面，（共占不符合項的71.14%）。詳見表1（其中該大項不符合項數占全部不符合項數的比例為占比1，占本項檢查項目數的比例為占比2）。不符合項中，MAH未制訂個例ADR報告處理程序、工作考核程序及監督程序、ADR監測部門工作人員培訓計劃，未設立藥品安全委員會等問題較突出。詳見表2。

表1 2019年至2021年ADR檢查不符合項情況Tab.1 NCR items of ADR inspection from 2019 to 2021

表2 2019年至2021年ADR檢查不符合項具體內容Tab.2 The details of NCR items of ADR inspection from 2019 to 2021

2.3 年度檢查結果比較

結果見圖3和圖4。由圖3可見，2019年至2021年MAH不符合項總體呈降低趨勢。2021年還出現了1家未出現不符合項的MAH，其余MAH不符合項集中在5項及以下，6項以上不符合項的MAH的比例越來越少。由圖4可見，組織機構方面，不符合項占總缺陷項比例，從2019年的23.74%降至2020年的10.84%，到2021年比例略有上升，達11.24%；人員管理方面，在2020年升至18.89%，到2021年降至16.87%，基本與2019年持平；質量管理體系方面，從2019年的46.04%降至2021年的34.54%；個例ADR報告方面，呈先增加后減少的趨勢，以2019年最低；藥品群體不良事件報告與境外發生的嚴重ADR報告方面，均從2020年開始檢查出問題，不符合項占比呈現隨年度增加而增加的趨勢，尤其是藥品群體不良事件報告，占比從2020年的3.41%升至2021年的10.84%；定期安全性更新報告方面，先從2019年的2.88%升至2020年的5.57%，2021年又降至4.02%；評價與控制方面，占比不斷升高，從2019年的5.04%升至2021年的13.65%，且其增長率在2020年最高。

圖3 2019年至2021年ADR檢查MAH不符合項分布情況Fig.3 Distribution of MAH NCR items of ADR inspection from 2019 to 2021

3 問題及原因分析

3.1 MAH藥物警戒體系構建尚不完善

MAH不符合項數主要集中在1～5條及6～10條；小型企業和非集團企業不符合項偏多，內資企業和外資/中資企業各不符合項分布差異不明顯。不符合項數排名前3的大項依次為質量管理體系、人員管理、組織機構，此3項中不符合項占各自檢查項目數的比例也位列前3，具體問題較多，表明上述3方面是MHA在執行ADR監測不達標的“重災區”，也是MHA下一步貫徹、落實GVP時需要重視與重點改進的內容。可見，海南省MAH藥物警戒體系雖初步成型，但體系建設能力參差不齊，且運行情況不均衡。

其主要原因為：1）MAH重視度較低，體系建設不完善或形同虛設，具體表現為未制訂個例ADR報告處理、考核等相關程序或內容不完善等問題；2）組織機構不健全，具體表現為未設立藥品安全委員會或明確職責等相關問題；3）不注重人員能力提升，具體表現為無人員培訓計劃或未開展人員培訓等問題；4）體系運行不規范，具體表現為定期安全更新報告（PSUR）提交前未進行質量審核等問題。

3.2 MAH對ADR監測報告的重視力度不足

總體檢查結果顯示，雖然個例ADR報告、藥品群體不良事件報告、境外發生的嚴重ADR報告3個方面在總體檢查結果中占比較低，但在年度檢查結果比較中發現，個例ADR報告不符合項占總缺陷項比例呈先升高后降低的趨勢，但2021年的比例高于2019年，表明2019年至2020年MAH的ADR報告問題一直存在，且上報質量較低，MAH需加強該方面的人員培訓。藥品群體不良事件報告、境外發生的嚴重ADR報告在2019年未發現不符合項，從2020年開始，這兩方面的不符合項占總缺陷項比例逐年上升，可能是因為MAH自主收集報告數量少。2019年至2021年，海南省MAH直報系統ADR數據結果顯示，雖然近3年MAH報告ADR數量逐年增加，但98%以上的報告源于國家藥品不良反應監測中心反饋。自主收集報告占比較低，且在ADR檢查發現的不符合項中，個例ADR報告問題項占總不符合項比例也較低（<10%）。

MAH的ADR報告質量不高主要原因可能有：1）直報主動性不強，ADR數據依賴于國家藥品不良反應監測中心反饋。陳孟基等［7］研究發現，MAH上報ADR工作中存在主體意識薄弱、刻意忽視ADR、不主動上報等問題。2）擔憂心理主導，沒有正確認識藥品固有風險，將ADR與藥品質量掛鉤。3）報告途徑不暢通，未建立與醫師、藥師、患者等有效的藥品安全信息收集途徑。

3.3 MAH風險評價與控制能力較弱

MAH的藥物警戒風險管理主要從藥品安全性研究、ADR數據信號檢測及識別、風險計劃的制訂及風險溝通能力等方面進行評估。2019年至2021年，ADR檢查的700條不符合項中，評價與控制不符合項占比相對較高（占總體的11.86%）。年度分析結果也顯示，評價與控制方面的不符合項占比近3年來不斷上升。

出現上述情況的原因主要是我國對風險評價與控制的認識不斷加強。此外，GVP發布前，我國在藥品風險評價與風險控制方面對MAH的監管及檢查要點等指南較少，在客觀上導致包括海南省在內的全國所有MAH對藥品風險防控意識較薄弱；對于如何實施藥物警戒風險防控，部分持有人的理念未轉變，還停留在只要做好“上市后合格藥品”層面監測的理念中，未正確認識藥物警戒對于風險評價與控制能力的新要求。GVP正式實施后，《海南省藥品不良反應報告和監測檢查要點》已于2022年6月廢止，隨之發布實施了《海南省藥物警戒檢查要點（試行）》，海南省將根據新的檢查指南制訂出相應的檢查要點，以適應GVP的要求，但所有的法律法規均有一定延續性和繼承性，MAH如何借鑒以往檢查中發現的缺陷內容，不斷規范自身質量管理體系以滿足GVP的要求，對海南省甚至全國的MAH都有著重要的參考價值。

4 對策與建議

4.1 認清法治化監測形勢，提升主體責任意識

《藥品上市許可持有人直接報告不良反事宜的公告》《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》《藥品管理法》等法律法規及指導文件的相繼出臺，表明國家已從法律層面明確了MAH是藥物警戒活動的責任主體，2021年5月國家藥品監督管理局發布的GVP也對MAH藥物警戒工作在我國的具體實踐進行了指導及規范。

因此，MAH應進一步提高認識，正確認識ADR監測與藥物警戒的不同，快速轉變監測理念，消除報告主體的報告顧慮，通過強化頂層設計、明確分工，落實好從研發到上市貫穿于藥品全生命周期各部門職責。此外，監管部門應加強藥物警戒專項檢查力度，對落實不到位的MAH嚴格按照相應法律法規進行處罰，全面推動MAH藥物警戒主體責任的落實。

4.2 加強科學化體系建設，提升體系運行適宜性

目前，海南省MAH藥物警戒體系運行的有效性及適宜性不高。在實際工作中，質量管理體系文件缺乏指導性，與實際工作嚴重脫節。GVP從質量管理、機構人員與資源、監測與報告、風險識別與評估、風險控制、臨床試驗期間藥物警戒及文件、記錄與數據管理等方面對MAH進行了規范，2022年2月國家藥品不良反應監測中心印發了《藥物警戒體系主文件撰寫指南》，指導MAH創建和維護藥物警戒體系主文件，確保藥物警戒體系的合規性及藥物警戒活動的有序開展。

因此，建議MAH：1）規范文件特別是藥物警戒主文件的管理，定期評估其適宜性及有效性，如通過開展內審及重大風險應急演練等對現有制度及程序的實操性及可行性進行自評，并及時更新及維護。2）強化組織機構建設，特別是藥品安全委員會的權威性，其委員除了具有醫學、藥學、統計學、流行病學等相關專業背景外，也應具備研發、生產、監測等實操經驗。如在法國，任何銷售供人使用的藥物或產品的公司或組織都必須建立藥物警戒部門，以確保收集、記錄和科學評估可能與藥物治療相關的不良事件信息，從而預防或最大限度地降低任何風險［8］。而且，藥物警戒部門由1名在藥物警戒方面有經驗的合格人員永久負責。3）注重人員資質審核及能力培養，藥物警戒負責人須具備一定職務、專業背景、工作經歷及藥物警戒工作年限，以滿足崗位工作需要，且藥物警戒部門應配備足夠數量并具有醫學、藥學、流行病學或相關專業背景的專職人員，定期接受相關培訓。

4.3 探索多元化收集途徑，提升藥品安全性信息質量

《國家藥品不良反應監測年度報告》（2020）顯示，來自MAH的ADR報告僅占總體的3.9%［9］。但在歐美國家，MAH是ADR報告的主體，美國食品和藥物管理局（FDA）的ADR報告90%來源于MAH［10］。美國法律規定，藥品或生物制品生產者、分銷和包裝者均必須定期向FDA報告ADR［11］。日本報告主要來源于企業的ADR和感染報告、醫務人員的藥品/醫療器械安全性信息報告，其中約64%ADR報告來自制藥企業［12］。因此，我國MAH應快速轉變監測理念，報告的收集不僅限于“上市后合格藥品”的ADR，還應涉及其他與用藥有關的有害反應。國內國外的、上市后經驗的、上市后臨床研究、上市后流行病學或監測研究、科學文獻報道的，以及未發表的科學論文中符合報告要求的不良事件都應報告［13］。

因此，建議MAH：1）建立面向藥師、醫師、患者的有效ADR信息收集途徑，搭建好臨床藥師醫護患溝通的橋梁，成為ADR監測的良好踐行者［14］。2）深化醫療機構科研合作，如基于醫院電子病歷數據開展藥品安全性評價或開展處方事件監測等。3）建立投訴機制及反饋機制，電話、郵箱、網站等方式主動向公眾收集ADR與藥品相關信息。4）主動、定期在中國知網、萬方等相關網站開展文獻檢索。5）開發人性化簡易化報告途徑。如西班牙創建的門戶網站（www.notificaRAM.es）可便于患者直接報告ADR［15］；英國曾推送一款用于移動ADR報告的“黃卡應用”；而芬蘭的患者可通過普通郵件進行報告［16］。

4.4 順應國際化監管要求，提升藥品風險評估與控制能力

無論是藥品管理法還是GVP，均對MAH的自覺能動性提出了要求，均強調其應“主動”開展研究［17］。我國加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）后，意味著MAH今后將逐步轉化和實施國際最高技術標準和指南。ICH指導原則中藥物警戒相關規定主要集中，在E2系列指導原則中，包括針對臨床試驗和上市后藥物警戒的全過程［18］。

建議MAH盡快對標ICH標準，主動開展風險的監測、識別、評估與控制，推動藥物警戒研究活動與國際接軌，并配備MedDRA醫學詞典，并采用個例安全性報告（ICSR）的電子提交標準進行報告傳輸；借鑒歐盟、日本等國際先進風險管理經驗，積極開展風險溝通；強化MAH之間的學術交流合作，借助科研院與專業研究機構的力量，主動開展上市后藥品風險品種安全性研究。