鹽酸溴己新滴丸工藝優(yōu)選及其鹽酸溴己新含量測定

金偉華，鄧凱文△，蒲志強，陳 華，吳舒儀

（1.中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610083；2.川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川 南充 637000）

滴丸是指將固體基質(zhì)和藥物加熱熔融后，滴入不相混溶的冷凝液中，熔融液滴在冷凝液中收縮成丸，最終冷凝成固態(tài)的制劑［1-3］，具有“三效”（即速效、高效、長效）的優(yōu)勢。滴丸多為舌下含服，藥物通過舌下黏膜直接吸收，進入血液循環(huán)，避免了吞服時肝臟的首過效應(yīng)及藥物在胃內(nèi)的降解損失，使藥物能以高濃度到達(dá)靶器官，迅速起效。鹽酸溴己新作為一線藥物，主要用于治療急、慢性支氣管炎及支氣管擴張等引起的多量黏痰而不易咯出，其滴丸劑型應(yīng)用廣泛。為此，本研究中采用單因素試驗法優(yōu)選鹽酸溴己新滴丸制備工藝，并以高效液相色譜（HPLC）法測定該滴丸中鹽酸溴己新含量。現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

AL204型電子天平（梅特勒-托利多儀器<上海>有限公司，精度為0.1 mg）；GT-2013QTS型固特智能雙頻雙功率超聲波清洗機（廣東固特超聲股份有限公司）；DZKW-4型電子恒溫水浴鍋（北京中興偉業(yè)儀器有限公司）；ZB-2E型智能崩解儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；1200型高效液相色譜儀（美國Agilent公司）；PHS-3C型精密pH計（上?？祪x儀器有限公司）。

1.2 試藥

鹽酸溴己新滴丸（批號分別為20210409、20210412、20210413，西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自制，規(guī)格為每粒0.036 g，含藥量為96.25%～104.87%）；鹽酸溴己新原料藥（晉城海斯制藥有限公司，批號為20161106，含量≥99%）；鹽酸溴己新對照品（Medchemexpress LLC，批號為15159，含量≥98%）；聚乙二醇4000（PEG4000，批號為2019042301），聚乙二醇6000（PEG6000，批號為2019091801），均購自成都市科隆化學(xué)品有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 滴丸制備方法［4-6］

2.1.1 滴丸基質(zhì)選擇

選擇基質(zhì)時首先考慮水溶性基質(zhì)，常用基質(zhì)為聚乙二醇類。PEG4000的熔點低，滴丸放置過程中易變形或發(fā)生粘連，而PEG6000制備的滴丸成型性和硬度均較好［7］，本研究中經(jīng)過反復(fù)多次試驗，最終采用了PEG4000∶PEG6000=1∶1（m/m），以達(dá)到滴丸完整、無拖尾、軟硬適中的效果。

2.1.2 冷凝劑選擇

常用水溶性基質(zhì)的冷卻劑為液狀石蠟、甲基硅油，前者表面張力較大、黏度較小，而后者反之［8］。本研究中經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，液狀石蠟作為冷凝液效果更佳，且價格低廉，較適合于大生產(chǎn)應(yīng)用，故選其作為冷凝劑。

2.1.3 藥物與基質(zhì)配比選擇

藥物與基質(zhì)配比過低，滴丸的質(zhì)地變硬，藥效下降；過高，滴丸成型率將降低［9］，本試驗中最終選擇了藥物∶基質(zhì)=1∶15（m/m）的配比，效果良好，且質(zhì)量差異［10］符合要求。

2.1.4 藥液滴制溫度確定

在配制藥液過程中發(fā)現(xiàn)，藥液溫度升高藥液變稀，制成的滴丸常為啞鈴狀，丸重減輕［5，9］。反之，溫度若過低，藥物的黏滯度會變大，受重力的影響，液滴會變大，則丸重增加［6，8］。經(jīng)多次試驗才得到較滿意的滴丸劑。其混合攪勻，藥液滴制溫度控制在90～95℃，液狀石蠟冷凝液溫度為（10±2）℃。

2.1.5 滴距與滴速確定

滴制距離若太短，液滴冷凝時間太短，滴丸不能很好地成型［6，8］；另一方面，若滴制時的滴速越快，則液滴會越扁越小，滴速越慢，滴丸則會越大越重［9，11］。經(jīng)預(yù)試驗考察，最終確定滴制距離為（10±2）cm，滴速以每滴3～4 s為佳。

2.1.6 滴丸制備

根據(jù)優(yōu)選的技術(shù)參數(shù)，稱取PEG4000、PEG6000各7.5 g，置玻璃燒杯混合熔融，再稱取鹽酸溴己新1.0 g，加入混合攪勻，控制藥液滴制溫度為90～95℃，滴速為每滴3～4 s，液狀石蠟作為冷凝液，溫度為（10±2）℃，滴制距離為（10±2）cm，用5 mL注射器吸取藥液，制備鹽酸溴己新滴丸［12-14］，共成功制得375粒。

2.2 含量測定

2.2.1 色譜條件［13-16］

色譜柱：Eclipse XDB-C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：醋酸溶液（冰醋酸40 mL，置1 000 mL容量瓶中，加水定容，搖勻，用三乙胺調(diào)pH至3.2）-甲醇（45∶55，V/V）；流速：1.0 mL/min；檢測波長：247 nm；柱溫：30℃；進樣量：10 μL。

2.2.2 溶液制備

取鹽酸溴己新對照品適量，精密稱定，加入流動相溶解，配制成質(zhì)量濃度為0.206 mg/mL的對照品溶液。取同一批次的樣品3丸，置燒杯中，加入流動相，超聲（功率300 W，頻率33/40 kHz）處理，溶解后置100 mL容量瓶中，定容，搖勻，濾過，即得供試品溶液。取按滴丸處方及工藝制成的不加鹽酸溴己新的基質(zhì)丸3丸，按供試品溶液制備方法制成陰性對照品溶液。

2.2.3 方法學(xué)考察

系統(tǒng)適用性試驗：分別精密吸取2.2.2項下3種溶液各10 μL，按2.2.1項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果供試品溶液色譜中，在與對照品溶液保留時間相同處有相應(yīng)色譜峰，理論板數(shù)以鹽酸溴己新峰計應(yīng)不低于3 000；目標(biāo)峰基線分離良好，且陰性對照無干擾。詳見圖1。

圖1 高效液相色譜圖1.Bromhexine hydrochlorideA.Reference solution B.Test solution C.Negative reference solutionFig.1 HPLC chromatograms

線性關(guān)系考察：分別精密吸取鹽酸溴己新對照品溶液2，4，6，8，10 mL，置10 mL容量瓶中，再用流動相稀釋，制得0.041 2，0.082 4，0.123 6，0.164 8，0.206 0 mg/mL系列對照品溶液，按2.2.1項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。以峰面積（Y）為縱坐標(biāo)，質(zhì)量濃度（X，mg/mL）為橫坐標(biāo)進行線性回歸，得回歸方程Y=12 476X-125.52（r=0.999 4，n=5）。結(jié)果表明，鹽酸溴己新質(zhì)量濃度在0.041 2～0.206 0 mg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

檢測限與定量限考察：取2.2.2項下對照品溶液，倍比稀釋，以3倍及10倍信噪比（S/N）時的待測成分質(zhì)量濃度記作檢測限及定量限，得檢測限為0.001 086 mg/mL，定量限為0.003 626 mg/mL。

精密度試驗：取2.2.2項下對照品溶液適量，按2.2.1項下色譜條件連續(xù)進樣6次，記錄峰面積。結(jié)果的RSD為1.17%（n=6），表明儀器精密度良好。

穩(wěn)定性試驗：取供試品溶液適量，室溫下分別于0，2，4，8，24 h按2.2.1項下色譜條件進樣，記錄峰面積。結(jié)果的RSD為1.32%（n=5），表明供試品溶液在室溫下放置24 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

重復(fù)性試驗：分別取同批次（批號為20210409）樣品6份，按2.2.2項下方法制備供試品溶液，連續(xù)進樣，記錄峰面積并計算含量。結(jié)果平均含量為1粒滴丸約含2.67 mg鹽酸溴己新，RSD為1.71%（n=6），表明方法重復(fù)性良好。

加樣回收試驗：取已知含量的鹽酸溴己新滴丸供試品溶液各10 mL，共9份，按鹽酸溴己新低、中、高質(zhì)量濃度分別精密加入對照品溶液，進樣測定，記錄峰面積，并計算加樣回收率。結(jié)果加樣回收率為98.47%～102.34%，平均100.14%（RSD=1.34%，n=9）。

2.2.4 樣品含量測定［17］

取3批鹽酸溴己新滴丸樣品適量，每批平行3份，按2.2.2項下方法制備供試品溶液，分別精密吸取10 μL供試品溶液，按2.2.1項下色譜條件進樣測定，記錄其峰面積，并以外標(biāo)法計算含量。結(jié)果3批滴丸的平均含量分別為每丸2.57，2.80，2.60 mg（n=3）。

3 討論

目前鹽酸溴己新已制成栓劑、片劑、注射劑、氣霧劑、糖漿劑、滴鼻劑及滴丸等劑型［12，15］。且其他劑型中鹽酸溴己新含量測定已有相關(guān)報道［12-13，15-17］，但滴丸劑型中該成分含量尚無報道。本研究中成功建立了滴丸單因素優(yōu)選工藝及測定其中鹽酸溴己新含量的HPLC法，優(yōu)選工藝穩(wěn)定可靠，含量測定方法操作簡單、專屬性強、準(zhǔn)確可靠，可用于產(chǎn)品的質(zhì)量控制。