香芹酚聯合TPF方案治療口腔癌臨床觀察*

劉 輝，武 燃，畢 磊，張春光，許曉亮

（1.華北理工大學附屬醫院，河北 唐山 063000；2.河北省唐山市第二醫院，河北 唐山 063000）

口腔癌多屬鱗狀上皮細胞癌，為黏膜發生變異所致，是頭頸部常見惡性腫瘤［1］。我國為口腔癌高發區域，每年發病人數約占所有癌癥的2%［2］。對于口腔癌早期（未發生轉移），臨床常采用化學藥物治療（簡稱化療），通過細胞毒類抗腫瘤藥物殺滅腫瘤細胞，抑制其增殖，進而發揮治療作用［3］。TPF方案（多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶）為口腔癌化療一線方案，也是目前中國臨床腫瘤學會（CSCO）及美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）推薦的口腔癌化療方案［4］。但長期應用會削弱對病灶癌細胞的控制力，并有較強的細胞毒性，仍需聯合其他治療手段以進一步提高療效。香芹酚為天然活性提取物，具有抗菌、抗真菌、抗炎、抗腫瘤等生物活性［5］。為此，本研究中探討了香芹酚聯合TPF方案治療口腔癌的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《口腔癌合并全身系統性疾病患者的多學科協作診療模式專家共識》［6］中診斷標準并經CT檢查確診；未出現癌細胞轉移；對本研究擬用藥物無禁忌證；基礎資料完整。本研究方案經華北理工大學附屬醫院醫學倫理學委員會批準（批件號：KYLL20170120），患者簽署知情同意書。

排除標準：合并其他口腔疾病；入組前已接受其他藥物干預；未嚴格執行治療方案；中途因各種原因自愿退出。

病例選擇與分組：選取華北理工大學附屬醫院2017年12月至2020年12月收治的口腔癌患者102例，按隨機抽簽法分為觀察組和對照組，各51例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=51）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=51）

1.2 方法

兩組患者均給予TPF方案治療：第1天，多西他賽注射液（上海上藥新亞藥業有限公司，國藥準字H20080407，規格為每支0.5 mL∶20 mg）60 mg/m2，加入氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注（滴注時間不短于60 min），以及順鉑注射液（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20040813，規格為每支6 mL∶30 mg）50 mg/m2，加入氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注（滴注時間不短于120 min）；第1～5天，注射用氟尿嘧啶（海南卓泰制藥有限公司，國藥準字H20051626，規格為每支0.25 g）600 mg/m2，加入氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注（滴注時間不短于180 min）。觀察組患者加予香芹酚注射液（本院制劑室制備，批號為P20180901A，規格為每支5 mL∶20 mg）30 mg/m2，加入氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，每日1次。兩組患者均以3周為1個治療周期，連續治療3個周期。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：于化療前后采集患者空腹靜脈血，5 000 r/min離心10 min（離心半徑5 cm），分離，得血清。采用放射免疫分析法檢測患者的癌胚抗原（CEA）、鱗狀細胞癌相關抗原（SCC）、糖鏈抗原50（CA50）水平（檢測試劑盒均由武漢伊艾博生物科技公司提供）；采用酶聯免疫吸附試驗法檢測患者的核因子E2相關因子2（Nrf2）、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3（NALP3）、核因子κB（NF-κB）水平（檢測試劑盒均由上海信帆生物科技有限公司提供）；采用流式細胞術檢測T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+細胞）水平，并計算CD4+/CD8+（檢測試劑盒均由北京伊艾博醫療有限公司提供）。

療效判定標準［7］：完全緩解（CR），CT檢查顯示癌病灶完全消失且持續超4周；部分緩解（PR），病灶體積縮小超過50%且持續超4周；穩定（SD），病灶縮小不超過50%或增大不超過25%，無新癌癥病灶出現且持續超4周；進展（PD），癌病灶無減小或病灶體積增大>25%。客觀緩解（OR）=CR+PR；疾病控制（DC）=CR+PR+SD。

安全性：觀察化療期間患者嘔吐腹瀉、骨髓抑制、血常規異常、脫發、過敏反應等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=51］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=51］

表6 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=51］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=51］

3 討論

化療是口腔癌患者（特別是失去手術治療時機時）的主要治療手段，也是部分手術患者術后進一步提高療效的方案。TPF方案中，多西他賽為紫杉烷類抗腫瘤藥物，可促進小管聚合成穩定的微管并抑制其解聚，進而發揮抗腫瘤作用；氟尿嘧啶可干擾腫瘤細胞DNA的合成，從而抑制腫瘤細胞的增殖；順鉑為鉑類抗腫瘤藥物，可通過破壞腫瘤細胞DNA的堿基對，抑制腫瘤細胞的增殖，且對腫瘤細胞的細胞膜結構也有一定破壞作用。

表3 兩組患者腫瘤標志物水平比較（±s，n=51）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（±s，n=51）

表3 兩組患者腫瘤標志物水平比較（±s，n=51）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（±s，n=51）

注：與本組治療前比較，*P<0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P<0.05（for Tab.3-5）.

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表4 兩組患者T淋巴細胞亞群水平比較（±s，n=51）Tab.4 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（±s，n=51）

表4 兩組患者T淋巴細胞亞群水平比較（±s，n=51）Tab.4 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（±s，n=51）

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表5 兩組患者Nrf2，NALP3，NF-κB水平比較（±s，n=51）Tab.5 Comparison of Nrf2，NALP3 and NF-κB levels between the two groups（±s，n=51）

表5 兩組患者Nrf2，NALP3，NF-κB水平比較（±s，n=51）Tab.5 Comparison of Nrf2，NALP3 and NF-κB levels between the two groups（±s，n=51）

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本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組的臨床療效進一步提高，表明聯合用藥對口腔癌有良好的治療效果。這是因為香芹酚為天然來源，存在于百里香油、牛至油及甘牛至油中，具有良好的抗炎、抗菌和殺滅腫瘤細胞的活性。既往動物研究表明，香芹酚可通過競爭性阻斷內源性配體和腫瘤細胞的結合過程，并競爭性阻斷腫瘤細胞的核酸轉錄和其他配體轉運過程，進而阻斷相關激酶的磷酸化，阻斷腫瘤細胞內的轉導途徑，進而抑制癌細胞的增殖分化，誘導其凋亡，從而發揮抗腫瘤作用［8］。觀察組患者治療后的CEA、SCC、CA50水平均明顯低于對照組，表明聯合用藥能明顯抑制口腔腫瘤細胞生長，進而降低腫瘤標志物水平。

Nrf2是口腔癌轉移及預后不良的關鍵因素，其在口腔癌患者中呈高表達，表現為持續的活化狀態，能促進腫瘤細胞的增殖轉移過程，且上調Nrf2還能抑制腫瘤細胞對化療藥物的敏感性［9］。NALP3為經典的炎性小體，與腫瘤的發生和進展過程密切相關，能促進癌癥患者免疫微環境改變，破壞機體的免疫微環境，使得癌細胞出現免疫逃逸，進而促進癌細胞增殖［10］。NF-κB通路是重要的炎性反應信號通路，癌癥患者體內該通路被激活，可誘導瀑布式的炎性級聯反應，進一步促進腫瘤細胞的大量增殖［11］。本研究中觀察組治療后的Nrf2、NALP3、NF-κB水平明顯低于對照組，從分子生物學角度證實了香芹酚對口腔癌有良好的治療效果。CD3+是細胞免疫的主要組成部分，而CD4+主要起調節作用。CD8+為細胞毒性T細胞，具有抑制CD4+及誘導靶細胞死亡作用。觀察組治療后的CD3+、CD4+水平，CD4+/CD8+均明顯高于對照組，而CD8+水平明顯低于對照組，表明加用香芹酚治療后，觀察組患者的免疫功能明顯提升，也充分體現了香芹酚對機體的免疫增強作用，包括增強巨噬細胞的吞噬功能、淋巴細胞對靶細胞的細胞毒性，以及自然殺傷細胞的功能。且觀察組增加香芹酚治療，不良反應發生率未明顯增加。

綜上所述，香芹酚聯合TPF方案治療口腔癌，能降低腫瘤標志物及Nrf2、NALP3、NF-κB水平，改善免疫功能。