左乙拉西坦聯(lián)合氟哌啶醇治療小兒自閉癥臨床研究*

倪金鳳，張 潔，黨媛媛，劉國玉

（河北省唐山市婦幼保健院，河北 唐山 063000）

自閉癥又稱孤獨(dú)癥或孤獨(dú)性障礙，是廣泛性發(fā)育障礙的代表性疾病，以兒童為多發(fā)群體，且男性發(fā)病率高于女性，已成為危害小兒生命健康的社會公共衛(wèi)生問題，表現(xiàn)為社會交往障礙、交流障礙、興趣狹窄和刻板重復(fù)的行為方式，嚴(yán)重影響患兒的正常生活和身體發(fā)育，且可能造成智力的終身性損傷［1-2］。目前，對于小兒自閉癥尚無特效治療藥物，主要以家屬、醫(yī)師共同參與的行為療法、綜合療法、生理學(xué)干預(yù)等非藥物治療為主，同時也可使用抗精神類藥物（如氟哌啶醇）減輕多動、沖動、自語、自傷和刻板行為，穩(wěn)定患兒情緒［3］。隨著研究的深入，臨床發(fā)現(xiàn)自閉癥患兒存在腦部神經(jīng)細(xì)胞功能損傷。左乙拉西坦可抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播，能調(diào)節(jié)神經(jīng)活動功能狀態(tài)，且不影響正常神經(jīng)細(xì)胞的興奮性［4］。本研究中探討了左乙拉西坦聯(lián)合氟哌啶醇治療小兒自閉癥的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒童孤獨(dú)癥診療康復(fù)指南》［5］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)綜合病史、軀體和神經(jīng)系統(tǒng)檢查、精神檢查、輔助檢查確診；年齡3～12歲；對本研究擬用藥物無禁忌證或過敏反應(yīng)；能配合研究方案的實(shí)施。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)［倫理學(xué)批件號：倫〔2018〕10號］，患兒家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性疾病；原發(fā)性精神障礙；入組前已接受相關(guān)治療藥物干預(yù)；基礎(chǔ)資料、臨床檢測數(shù)據(jù)缺失；中途自愿退出；未嚴(yán)格執(zhí)行治療方案。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2018年10月至2020年10月收治的自閉癥患兒108例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各54例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n=54）Tab.1 Comparison of the children′s general data between the two groups（n=54）

1.2 方法

兩組患兒入院后均予心理疏導(dǎo)和健康宣教，進(jìn)行身體鍛煉，并以行為教育療法對自閉癥狀進(jìn)行干預(yù)緩解，同時于餐后服用氟哌啶醇片（寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020585，規(guī)格為每片2 mg）2 mg，每日2次。觀察組患者加予左乙拉西坦片（UCB Pharma公司，國藥準(zhǔn)字H20120152，規(guī)格為每片0.25 g）10 mg/kg，口服，每日2次。兩組患兒均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）癥狀評分，采用自閉癥兒童發(fā)展評定量表（CARS）、自閉癥行為檢查量表（ABC）評估癥狀嚴(yán)重程度。CARS共15個小項，每項1～4分，滿分60分，分值越高表明自閉癥狀越嚴(yán)重；ABC共57個小項，滿分158分，分值越高表明自閉癥行為越嚴(yán)重。2）血清學(xué)指標(biāo)，采集患兒治療前后空腹靜脈血3 mL，抗凝，3 000 r/min離心15 min，分離，得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法、以多功能酶標(biāo)儀檢測腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）蛋白表達(dá)水平，試劑盒購自上海藍(lán)基生物科技有限公司，嚴(yán)格按說明書操作。3）社會行為能力評分，采用大體功能（GAF）評分量表、社會功能缺陷篩選表（SDSS）、認(rèn)知功能篩查量表（CASI）評估。GAF評分量表包括心理、社會、職業(yè)功能等內(nèi)容，滿分100分，分值越高表明社會行為功能越好；SDSS包括職業(yè)、社會等10項，采用無、輕、中、重四級評分法，分別計0，1，2，3分，滿分30分，分值越高表明社會行為功能越差；CASI量表包括注意力、定向力、記憶力、思維流暢性、語言表達(dá)力5項，每項滿分10分，分值越高表明認(rèn)知功能越好。

療效判定［6］：顯效，各項癥狀完全消退，CARS評分下降>80%；有效，各項癥狀均有顯著減退，CARS評分下降30%～80%；無效，各項癥狀及CARS評分均無改善。總有效=顯效+有效。

安全性：觀察治療期間兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患兒臨床療效比較［例（%），n=54］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=54］

表3 兩組患兒癥狀評分比較（±s，分，n=54）Tab.3 Comparison of symptom scores between the two groups（±s，point，n=54）

表3 兩組患兒癥狀評分比較（±s，分，n=54）Tab.3 Comparison of symptom scores between the two groups（±s，point，n=54）

注：與本組治療前比較，*P<0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P<0.05（for Tab.3-5）.

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表4 兩組患兒血清學(xué)指標(biāo)水平比較（±s，ng/mL，n=54）Tab.4 Comparison of serum index levels between the two groups（±s，ng/mL，n=54）

表4 兩組患兒血清學(xué)指標(biāo)水平比較（±s，ng/mL，n=54）Tab.4 Comparison of serum index levels between the two groups（±s，ng/mL，n=54）

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表5 兩組患兒社會行為能力評分比較（±s，分，n=54）Tab.5 Comparison of social behavior ability scores between the two groups（±s，point，n=54）

表5 兩組患兒社會行為能力評分比較（±s，分，n=54）Tab.5 Comparison of social behavior ability scores between the two groups（±s，point，n=54）

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表6 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=54］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=54］

3 討論

小兒自閉癥的發(fā)病機(jī)制尚未明確，現(xiàn)有研究顯示其與遺傳、感染、免疫和孕期理化因子刺激等多重因素有關(guān)，尚缺乏特效治療手段，行為療法、綜合療法、生理學(xué)干預(yù)等非藥物治療仍為主流治療手段，但單用時存在起效慢、療效不足等問題。為進(jìn)一步提高療效，須給予相應(yīng)藥物治療以迅速改善癥狀。抗精神類藥物的應(yīng)用較廣泛，如氟哌啶醇可緩解患兒的多動、沖動、自語、自傷和刻板行為，穩(wěn)定患兒的情緒，以改善精神類相關(guān)癥狀［7］。但小兒自閉癥發(fā)病過程中出現(xiàn)的腦部神經(jīng)細(xì)胞功能的損傷仍缺少相應(yīng)的治療藥物干預(yù)。

本研究中觀察組臨床療效明顯優(yōu)于對照組，表明聯(lián)合用藥療效良好。左乙拉西坦對電流或多種致驚劑最大刺激誘導(dǎo)的單純癲癇發(fā)作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗中僅顯示微弱活性［8］。另外，左乙拉西坦可特異性結(jié)合靶蛋白物質(zhì)mTOR，抑制mTOR信號通路的磷酸化過程，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減少神經(jīng)細(xì)胞損害。mTOR信號通路是調(diào)節(jié)人體腦神經(jīng)功能的重要通路，在患兒發(fā)病過程中，mTOR信號通路被激活，導(dǎo)致神經(jīng)元胞體增大、電活動異常，而左乙拉西坦可通過抑制mTOR信號通路，明顯改善腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞活動［9-10］。另外，左乙拉西坦還可抑制腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的過度增殖，維持神經(jīng)細(xì)胞微環(huán)境中興奮性谷氨酸鹽的穩(wěn)定性，進(jìn)一步發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用［11］。本研究中觀察組患者治療后的CARS評分、ABC評分均明顯低于對照組，表明左乙拉西坦能進(jìn)一步改善患兒的自閉癥癥狀。

BDNF主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞以自分泌和旁分泌的形式分泌，主要在腦組織的海馬區(qū)、扣帶前回、杏仁核以及皮質(zhì)等區(qū)域有大量的分布。而在患兒腦組織中BDNF通常呈低表達(dá)，神經(jīng)細(xì)胞缺乏營養(yǎng)，會導(dǎo)致海馬依賴性的學(xué)習(xí)與記憶能力受到一定損害［12］。Bcl-2家族蛋白主要調(diào)控細(xì)胞凋亡，可抑制多種細(xì)胞毒素引起的細(xì)胞死亡，自閉癥的發(fā)病過程中由于Bcl-2蛋白表達(dá)水平降低，神經(jīng)細(xì)胞凋亡增多，其增殖、分化和凋亡間的平衡被打破［13］。本研究中，觀察組患者治療后的BDNF及Bcl-2蛋白表達(dá)水平明顯升高，初步推斷左乙拉西坦對小兒自閉癥的作用機(jī)制可能與上調(diào)BDNF及Bcl-2蛋白表達(dá)有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的GAF評分、CASI評分均明顯高于對照組，SDSS評分明顯低于對照組，表明左乙拉西坦能進(jìn)一步改善患兒的社會行為能力，緩解社交功能障礙。且觀察組患兒增加左乙拉西坦治療，不良反應(yīng)發(fā)生率未明顯增加。

綜上所述，左乙拉西坦聯(lián)合氟哌啶醇治療小兒自閉癥，能改善患兒的癥狀評分，上調(diào)BDNF、Bcl-2蛋白表達(dá)水平，改善社會行為能力。