脾氣虛證中醫證候量化診斷標準的研究進展

林森，蔣梅

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405）

20世紀80年代，關于中醫證候診斷的規范化研究開始大規模展開。這些研究對證候的分布特點、演變規律及辨證進行了整理，最終形成定性或定量分級，為中醫證候診斷提供了較明確的標準。然而多數規范及專家共識僅將證候粗略地分為輕、中、重3級，具體運用時仍依賴醫生的主觀判斷，不利于證候規范化在臨床研究中的大規模推廣，故迫切需要對證候進行量化分級，建立更為客觀的診斷標準。脾氣虛證涵蓋了水谷運化、氣血生化等多方面功能的失調，是消化系統、兒科、婦科中大多數病種的主要證型之一。對脾氣虛證的證候量化分級，一直是證候研究的重點，其研究方法及發展方向對開展中醫基礎理論的規范化研究具有重要影響。

1 脾氣虛證中醫證候診斷標準的建立與發展

關于脾虛證最早的診斷描述見于《黃帝內經》，如《素問·藏氣法時論》記載：“脾病者，……，虛則腹滿，腸鳴飧泄，食不化”；《靈樞·本神》曰：“脾氣虛則四肢不用，五臟不安”。脾胃互為表里，位居中焦。金元時期的李杲將脾胃之氣與元氣相聯系，提出脾胃為元氣之根本的觀點。李杲在《內外傷辨·辨陰證陽證》中指出：“夫元氣、谷氣、榮氣、清氣、胃氣、衛氣，生發諸陽上升之氣，此六者，皆飲食入胃，谷氣上行，胃氣之異名，其實一也”，可見脾乃氣血生化之源，受納水谷、化生氣血為脾臟最重要的生理功能，脾氣虛的證候本質可概括為脾失健運，水谷之精不能化生氣血及濡養肌肉，表現為腹脹、腹瀉、乏力、納呆等癥狀。鄧鐵濤、朱文鋒[1-2]主編的《中醫診斷學》教材中，均認為脾氣虛的本質為脾氣不足、運化失常。隨著臨床研究對中醫證候診斷量化分級的迫切需求，對脾虛證的本質也開始了新的研究，氣血陰陽和五臟相結合的證候辨證模式逐漸成為對證的具體內涵的細化，脾氣虛證被大多數學者認為是脾虛與氣虛的結合。

1.1 脾氣虛證的定性診斷標準1978年，廣州中醫學院脾胃研究組的成員發表了有關脾虛證的證候診斷標準的初步研究[3]，認為脾虛證包含了脾氣虛、脾陽虛、脾氣下陷、脾不統血4個具體證型；將證候中的各個癥狀分為主癥和次癥，主癥對應著脾主運化及脾主肌肉功能的失調，是脾虛證的共同表現，而次癥則是各個具體證型的表現。其研究結果不僅為后來的診斷標準提供了重要參考，同時也第一次提出以唾液淀粉酶負荷試驗作為診斷的參考標準，為脾虛證的微觀證候學研究提供了依據。

1982年由全國中西醫結合虛證與老年病研究專業委員會對“中醫虛證辨證參考標準”擬定了第一份關于脾虛證證候診斷的規范性文書。該文書中提到的脾虛證的診斷標準為：①食欲減退，②食后或下午腹脹，③大便溏薄，④面色萎黃，⑤肌瘦無力；具備其中3項者即可診斷。氣虛的定義為：①神疲乏力，②少氣懶言，③自汗，④舌胖有齒印，⑤脈虛無力（弱、軟、濡等）；具備其中3項者即可診斷[4]。相較于1978年的標準，該標準首次將氣血陰陽和五臟相結合的辨證模式運用在診斷標準中，脾氣虛證診斷的依據由脾虛證加氣虛證的形式構成。1986年對《中醫虛證辨證參考標準》進行了修訂，這次修訂僅對脾虛證中的癥狀詞條進行了部分修改，其基本框架未發生變化[5]。

1987年由國家衛生部藥政局發布了第一部國家標準——《中藥治療脾虛證的臨床研究指導原則》[6]，其中脾氣虛證的診斷參考了1978年及1982年的兩部診斷標準，不僅將脾氣虛證分為脾虛證和氣虛證兩部分，同時也將主癥和次癥作為證候分級的參考，其診斷模式依舊由脾虛證加氣虛證的形式構成，是定量化診斷標準的雛形。新的標準對主癥與次癥的發生頻數做了數量限定，顯然可使臨床操作起來更為嚴謹。自1987年標準發布至20世紀初，該標準得到了廣泛的應用，有力地促進了中醫藥的現代化研究。

1993年國家衛生部頒布了《中藥新藥臨床研究指導原則（第一輯）》[7]，其中的脾氣虛證的診斷標準與1987年《中藥治療脾虛證的臨床研究指導原則》基本一致。而隨著21世紀的到來，在對20世紀中醫藥臨床研究的回顧與反思中，1987年標準的弊端得以顯現，即多數癥狀詞條的描述顯得模棱兩可，不利于研究人員明確診斷，同時也與中醫現代化及精準化研究的總體原則相違背，因此，2002年國家衛生部再次對其進行修訂，頒布了《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]（以下簡稱為《試行》），對脾氣虛證的診斷標準進行了大規模修改，新的標準不再將脾氣虛證分為脾虛證和氣虛證兩部分癥狀進行診斷，僅保留主癥與次癥的分級，且對于診斷標準進行了精簡，尤其對于次癥的詞條，較《中藥新藥臨床研究指導原則（第一輯）》保留了其中更具代表性的癥狀，是迄今以來應用最為廣泛的脾氣虛證診斷標準。其脾氣虛證診斷標準為：主癥：食少納呆，體倦乏力，食后或午后腹脹，大便異常（溏、爛、先硬后溏、時溏時硬）。次癥：神疲懶言，口淡不渴，腹痛綿綿，惡心嘔吐，脘悶，腸鳴，面色萎黃，浮腫，排便無力，舌質淡，舌體胖或有齒印，苔薄白，脈細弱。具備主癥2項或主癥1項加次癥2項即可診斷為脾氣虛證。2017年由中華中醫藥學會脾胃病分會發布了《脾虛證中醫診療專家共識意見（2017）》[9]，在診斷標準上進一步強調了舌脈象的重要性，并將其作為診斷的必備項。

雖然大多數標準認為脾氣虛證的診斷標準需分為脾虛證和氣虛證兩個部分進行，但在《試行》中并未做上述區分。另外，由于舌象和脈象的特殊性，其判斷的主觀性較強，因此多數標準均未要求將舌脈象作為診斷的必備條件。目前，僅有2017年《脾虛證中醫診療專家共識意見》[9]認為舌脈象是脾氣虛證診斷必不可少的一項。基于“病證結合”的理論，不同疾病的脾氣虛證診斷標準有一定差別，這點也體現在一些其他的診斷標準中，如1988年由國家中醫藥管理局頒布的中醫藥行業規范《中醫病證診斷療效標準》[10]及其后續修訂版本、近年來的《中醫內科學》統編教材以及由全國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會制定的不同疾病的脾氣虛證診斷標準專家共識[11-13]等，均采用病證結合、主次癥加舌脈象的診斷模式。

1.2 脾氣虛證的證候定量分級標準最早的脾氣虛證的證候分級見于1987年的《中藥治療脾虛證的臨床研究指導原則》，其分級的目的主要是以此來評估療效，并未將其作為分級診斷的依據。該標準中將食欲減退、神疲懶言、肢體倦怠、食后腹脹、大便異常5個典型癥狀進行分級，分為輕、中、重3個等級，未對各個分級進行賦分，但在食欲減退、食后腹脹、大便異常3個詞條的分級上有具體的量化要求。2004年中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會發布了《胃腸疾病中醫證候評分表》[14]，這是第一部將癥狀分為無、輕、中、重4個等級，并制定了賦值的標準。2010年該委員會對《胃腸疾病中醫證候評分表》進行了修訂[15]，增加了黑便和精神疲乏兩項癥狀詞條，另外對癥狀不同分級的賦分也進行了修改，以更好地區分各個癥狀分級。2008年發布的《中醫常見證診斷標準》[16]，依據證素辨證學為理論基礎，設定每項癥狀或舌脈象積分值為2~4分，在最終計算總積分值時按癥狀嚴重程度進行加權，分為輕（積分值×0.7）、中（積分值×1）、重（積分值×1.5）3個等級，診斷閾值確定為20分。2017年的《脾虛證中醫診療專家共識意見》[9]也提出了脾虛證主要癥狀量化分級評分表，將23個脾虛證癥狀以及舌脈象分別分為4級，分別賦值0、1、2、3分。另有學者在癥狀分級的基礎上，加入了微觀指標作為診斷詞條，包括木糖吸收率、唾液淀粉酶、血清白蛋白、白細胞計數、血紅蛋白、堿性磷酸酶等指標[17-19]，但實際研究應用的成果卻鮮見報道。

脾氣虛證證候診斷標準的發展概況見表1。

表1 脾氣虛證證候診斷標準的發展概況Table 1 The development of the diagnotic criteria of spleen-qi deficiency syndrome

2 脾氣虛證的量化診斷標準研究進展

傳統中醫證候診斷是通過望聞問切四診的直觀手段所歸納，這些信息大多無法用確切的數據定量表述，給中醫診斷和療效評價造成諸多困難，亦成為中醫現代化研究的瓶頸。為使中醫診斷標準化，在證候定性標準的基礎上，學者們一直致力于定量分級標準的探索，脾氣虛證可以說是諸多證型中的研究熱點。1990年，邱向紅等[20-21]研制的《脾虛證診斷計分表》中，通過一批已明確診斷的病例（參考組）對各項癥狀進行統計學差異分析，最終納入11項癥狀作為診斷判別指標，其中5項脾虛癥狀、6項氣虛癥狀，再利用條件概率換算法，最終得到賦分值，根據最大似然判別法，得到診斷閾值為33分，且必須兼具脾虛證和氣虛證兩者的癥狀。隨后對該診斷計分表進行前瞻性試驗驗證，結果顯示，在549例病例中，脾虛證的患病率為41.7%，其診斷的敏感度為93.0%，特異度為90.0%，準確度為91.3%，提示該計分表在脾氣虛證的診斷中具有高敏感性和高特異性，診斷效果滿意。

楊維益[22]通過多元線性逐步回歸法篩選出16個癥狀詞條，并通過標準偏回歸系數分析得到16個詞條的回歸系數，將系數代入回歸方程后得到賦分值，最終的診斷閾值為：3項共性癥狀+3項特性癥狀的積分達到52分。回顧性驗證和前瞻性驗證結果顯示，其符合率達到90%以上。劉士敬等[19]也采用相同的方法，對潰瘍性結腸炎脾氣虛證進行量化診斷標準研究，其診斷閾值為102分，回顧性試驗的驗證符合率為93.2%，前瞻性試驗的驗證符合率為88.9%。雖然上述兩項研究在驗證試驗中均得到了較為滿意的診斷符合率，但在統計學方法上，兩項研究在癥狀詞條賦分上均運用標準偏回歸系數分析及標準偏回歸方程，該方法適用于計量資料，而納入的指標均為計數資料，屬于非連續型數據，用于中醫診候量化診斷研究并不合適。另外，在診斷閾值的確定上，兩項研究均未使用接受者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）這一更為可靠的方法。

2009年，侯風剛等[23]研究了大腸癌脾氣虛證的量化診斷標準，這是目前唯一的一項關于大腸癌脾氣虛證的證候量化診斷標準。該課題組應用專家咨詢法基于《中醫診斷學》中的相關內容篩選候選癥狀詞條；應用列聯表和Logistic回歸分析法，根據各變量對證候貢獻度來選定癥狀詞條；應用條件概率法確定各癥狀詞條對證候診斷的實際貢獻度進行賦分，通過繪制ROC曲線，確定最終的診斷閾值。研究結果將乏力、神疲、便溏和納呆4項癥狀詞條納入最終的診斷標準，分別賦分16、11、4、8分，診斷閾值確定為13分。再對該量化診斷標準進行回顧性檢驗，得到其敏感度為82.43%，特異度為91.67%，準確度為84.57%。在此之前，侯風剛等[24]還對原發性肝癌脾氣虛證進行了量化診斷標準研究，并首次實現了對氣虛證嚴重程度的分級量化，其數理統計學方法與邱向紅等[20-21]的《脾虛證診斷計分表》基本一致。

3 脾氣虛證的證候量化研究進展

在有關證候的定量研究中，關于中醫證的實質的科學研究工作已經開展了多年，但其實用性成果較少見[25]。有關證候定量診斷標準的研究中，對消化系統疾病的脾氣虛證研究開展較多，且其研究方法較為規范性，如侯風剛等[23]發布的大腸癌脾氣虛證的量化診斷標準敏感性及特異性均較高，且納入癥狀詞條簡潔，操作簡便，為臨床研究提供了可行工具；一項以計算機數學建模為基礎的脾虛證量化診斷研究[26]顯示，在篩選出來的11項癥狀詞條中，按照貢獻度值排名，居前5位的癥狀依次為：食欲減退（22.79%）、食后腹脹喜按（18.33%）、面色萎黃（17.99%）、肌瘦無力（17.04%）、大便溏泄（12.19%）。此5個癥狀貢獻度值總和達88.34%，在保證癥狀詞條彼此獨立的情況下，上述5項詞條已經足夠作為診斷脾氣虛證的核心詞條。另一項基于數據挖掘的研究[27]也得到類似的結果，排序居前5位的癥狀的貢獻度達88.18%。可見，脾氣虛證的證候診斷依據已經較為成熟并獲得公認。

大量的脾氣虛證臨床研究充分體現了病證結合模式，即在現代醫學診斷明確的病種之下，依據相應的標準確定證型，進行基于分子生物學技術的微觀指標探索。陳志雄等[28]的研究發現，在上消化道出血處于出血“火熱”狀態時，唾液淀粉酶活性比值上升；血止2周后“火熱”病機消失，轉為脾氣虛病機后，該指標即顯著下降。戰麗彬等[29]選取代謝綜合征脾氣虛證的患者，分析其血漿代謝圖譜，并與代謝綜合征非脾氣虛證患者及正常對照組進行比較，結果顯示代謝綜合征脾氣虛證組呈現出特異性的代謝圖譜，有3種化合物可能為代謝綜合征脾氣虛證的潛在標志物。楊澤民等[30]對慢性淺表性胃炎脾虛證患者的胃黏膜DNA芯片數據進行生物信息學分析，發現慢性淺表性胃炎脾虛證患者在脂類、蛋白質、糖類和核酸代謝方面存在明顯異常。陳觀平等[31]的研究發現，不同辨證分型的肺癌患者microRNA（miRNA）表達譜存在差異，其中hsa-let-7d-5p、hsa-miR-106b-5p、hsa-miR-107、hsa-miR-17-5p等18個miRNA僅在脾虛痰濕型患者血清中顯著表達。柴仲秋等[32]探索結直腸腫瘤脾氣虛證患者腫瘤組織與正常組織中差異表達的蛋白，對辨證為脾氣虛證的結直腸腫瘤患者留取術后腫瘤組織和遠端正常組織標本，發現結直腸腫瘤脾氣虛證患者的腫瘤組織與正常組織間的蛋白表達存在差異，其差異蛋白涉及的生物過程主要集中在平滑肌收縮、氣體運輸、粒細胞激活等通路。

4 小結與展望

由于中醫學的歷史發展特點和中醫學經驗科學的特殊性，證候診斷素來具有一定的主觀性。而伴隨著疾病的發展，證候也可呈從無到有、從輕到重的動態變化。故而證候定量化標準不斷引起來自中醫界專家的質疑[33]。然而，中醫證候的規范化研究是中醫基礎理論研究的核心內容，也是臨床證型研究的出發點和基石。如果中醫證候不能推進定量化，何談中醫研究的規范化和可重復性？中醫臨床研究也只能服從西醫疾病診療的綱目，離中醫理論內涵愈行愈遠。

目前我國學者已經在脾氣虛證領域開展了大量的定量化診斷標準的研究工作，對于脾氣虛證的微觀指標亦做了基于代謝、基因、蛋白組學水平的深入挖掘，但有關脾氣虛證的量化診斷標準仍需在實際應用中不斷充實、修改。下一步有關脾氣虛證的量化診斷研究可從以下方面入手：①針對消化系統疾病，尤其是胃癌、結直腸癌等惡性腫瘤等疑難雜癥，在實踐中逐步推行有證候定量依據的臨床應用型研究，尤其是在疾病的特定階段，如術后康復期、放化療期間，以利于總結出有循證醫學依據的、為世界認可的改善中醫證候療效的中醫藥驗方；②迄今為止，脾氣虛證的本質研究仍未取得突破性進展，已有的研究證實脾氣虛證難以單憑某一項或某一些指標的改變作為其診斷的“金標準”[34]，而必須從中醫整體觀出發，利用系統生物學挖掘中醫證候的本質，嘗試構建“證候基因組譜”“證候轉錄組譜”“證候蛋白質組譜”及“證候代謝組譜”，為驗證量化診斷標準提供客觀指標。開展脾氣虛證的本質研究時，可考慮采用易于獲取并能動態觀察的人體標本，如外周血、消化液等，增加對疾病發展過程中脾氣虛證病機規律的分析，從而體現中醫辨證論治的療效與優勢。