中醫藥通過調節腸道菌群防治圍絕經期綜合征思路探討

張倩，劉雅倩，周英

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510006；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405）

圍絕經期綜合征又稱更年期綜合征（menopausal syndrome，MPS），是指女性在絕經的前后，由于雌激素水平下降而引起的一系列神經內分泌癥狀。其主要表現有月經紊亂、失眠、潮熱、盜汗、生殖泌尿道萎縮，以及精神和心理狀態的改變[1]。MPS是女性由生育期向老年階段過渡時期的常見病、多發病。隨著社會快速發展、生活壓力增大等多方面因素的影響，越來越多的女性提前進入絕經期，MPS發病率也因而明顯上升。中醫辨治MPS療效顯著，但其作用機制尚未明確。《河間六書》云：“婦人童幼天癸未行之間，皆屬少陰；天癸既行，皆屬厥陰論之；天癸既絕，乃屬太陰經也。”天癸絕于七七之年，即相當于圍絕經期。“天癸既絕，乃屬太陰經也”提示MPS的發生發展與足太陰脾、手太陰肺密切相關。腸道菌群為近幾年的研究熱點，探索腸道菌群與疾病的關系可為疾病的治療提供新的思路。已有研究[2-3]表明，諸多MPS的癥狀與腸道菌群的變化有關。中醫理論認為，“脾主運化”，“肺與大腸相表里”，中醫領域的肺脾功能與現代醫學腸道菌群參與人體營養物質消化、營養吸收、免疫調節等功能相似。以下從“天癸既絕，乃屬太陰經也”角度，結合目前國內外有關MPS與腸道菌群相關研究的現狀，探討太陰肺脾與腸道菌群的相關性，以及中醫藥通過調節腸道菌群進而防治MPS的思路。

1 太陰肺脾、腸道菌群與MPS之間關系

1.1 太陰肺脾與MPS《素問·上古天真論》提出的“女子二七，天癸至……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，已成為歷代醫家公認的腎主天癸的理論基礎。腎氣盛，天癸至；腎氣衰，天癸竭，故MPS主要責之于腎，治療當以治腎為主。凡論及MPS的辨證論治，歷來多從肝腎入手，以調補氣血陰陽為法。但人體是一個有機的整體，五臟相關，除了肝腎，肺脾兩臟在氣血津液化生及輸布中占據重要位置，尤其是在天癸竭的圍絕經期，更應當重視肺脾的作用。

脾主運化，為后天之本，氣血生化之源。李時珍在《本草綱目》云：“安谷則昌，絕谷則亡。水去則營散，谷消則衛亡，神無所居。”該論述明確指出人之得神源于水谷之精氣，有賴于脾之運化正常。婦女經血正常來潮有賴先天腎氣之充足，更需后天脾之健運，使水谷精微充足。女子七七之后，五臟功能漸衰，“天癸既竭”，此時全賴后天水谷滋養，此即“乃屬太陰經也”之意。脾主升清，脾氣虛弱者，氣化推動作用減弱，臨床常表現為納差、便溏、便秘、乏力、腹脹等一系列不適，嚴重影響圍絕經期女性的生活質量。

肺主一身之氣。《靈樞·決氣》云：“中焦受氣，取汁，變化而赤，是謂血。”氣為血之帥，血為氣之母，血液的化生與四布離不開肺氣的推動調節作用。肺氣不足者，氣機不利，臟腑四肢無法得到氣血濡潤。肺主皮毛，肺衛不和，營衛失調，腠理開合失常則出現MPS的常見癥狀——潮熱汗出。肺在志為憂，《素問·至真要大論》言：“諸氣膹郁，皆屬于肺”。肺氣虛者極易出現情緒低落、悲傷欲哭，此即圍絕經期的常見抑郁癥狀。故不可忽視肺在論治MPS中發揮的作用。

1.2 太陰肺脾與腸道菌群腸道菌群對物質的代謝作用與中醫脾之運化功能相似。脾吸收營養物質并將其輸布至五臟六腑，腸道菌群也對食物進行代謝并促進機體吸收營養物質。脾在體合肉，主四肢，脾虛者易出現肌肉不豐，四肢痿軟無力等癥狀；腸道菌群紊亂時，亦會出現上述癥狀。研究[4]發現，腸道菌群缺乏的小鼠骨骼肌出現萎縮，胰島素樣生長因子1（IGF-1）及與骨骼肌生長和線粒體功能相關基因的表達降低。脾在志主思，思慮過多則可產生焦慮，而腸道菌群紊亂患者亦是焦慮抑郁癥的易感人群[5]。《素問·陰陽應象大論》曰：“清氣在下，則生飧泄”。脾虛時氣機樞紐壅滯，運化失常，則會出現腹脹、便溏、腹瀉、氣虛便秘等胃腸道癥狀，此表明腸道菌群發生紊亂、功能失調。研究[6]表明，脾虛便秘型小鼠的腸道菌群從分布到生物多樣性方面，均遜于正常小鼠的腸道菌群。由此可見，足太陰脾與腸道菌群關系密切，二者在生理功能及病理表現上有相似之處。

在有關腸道菌群的研究中，多認為腸道菌群與中醫脾之關聯較大，而往往忽視了肺與腸道菌群的關系。中醫經絡學說中，肺與大腸相表里，提示肺可能與腸道菌群相關。肺在上，主宣發肅降；大腸在下，主司傳導，兩者在人體氣機升降上是相輔相成的。肺氣虧虛，則其宣發肅降功能減退，水液代謝失常，從而引起腹脹、便秘等一系列腸道菌群紊亂的表現。肺在志為憂，其志過極則出現抑郁癥狀，而腸道菌群中的乳酸菌和雙歧桿菌可以緩解抑郁樣癥狀[7]。研究[8-9]表明，肺病可影響腸道菌群的變化，腸道疾病反過來也可影響肺部菌群的變化，肺腸同病則對肺部和腸道菌群均有明顯的影響。Tamburini S等[10]提出，腸道菌群的紊亂可引起腸道及呼吸道的免疫應答，從而導致肺部疾病；腸炎患者腸切除術后易患支氣管擴張癥[11]。可見，肺與腸道菌群之間在生理功能上保持一定的平衡，一方的失衡可造成另一方的不穩定。

《素問·經脈別論》云：“脾氣散精，上歸于肺；通調水道，下輸膀胱。水精四布，五經并行”。人體所需的精微物質經過脾的升清作用，上達于肺；肺主宣發肅降，既可將脾上輸之水液布散全身，又可將代謝后的濁液通過三焦水道下輸腎與膀胱。此論述指出水液代謝過程中，肺之宣降、脾之運化作用是關鍵；肺脾的相互調節亦保證了機體的正常運行。防治MPS除需顧護先天之腎氣，亦需健脾益肺，使五谷得以運化吸收，水液得以通調，氣機升降有常。腸道菌群為腸道吸收的第一層屏障，在營養物質吸收代謝方面具有重要作用，這一點與中醫太陰脾的功能極其相似。由此認為，中醫健脾補肺法可以改善MPS，其作用機制可能與調節腸道菌群有關。

1.3 腸道菌群與MPSMPS是因雌激素水平波動式下降而引發的一系列臨床癥狀。正常情況下，60%的循環雌激素是以葡萄糖醛酸形態被結合，然后排泄于膽汁中，在β-葡萄糖醛酸酶與硫化酶的作用下脫結合，最后進入腸道黏膜上皮細胞的再吸收階段。研究[12]顯示，MPS婦女的腸道菌群結構發生明顯變化，其中雙歧桿菌數值降低，而腸桿菌科細菌、消化鏈球菌和腸球菌數量顯著增加。Guadamuro L等[13]的研究顯示，更年期婦女在補充異黃酮后，其糞便微生物群落發生變化；微生物群落中有3個科的細菌與異黃酮的代謝產物雌馬酚（與雌激素的結構和功能高度相似）的產生高度相關。一項對絕經后婦女的調查[14]發現，絕經后婦女尿中的雌激素代謝產物水平與腸道微生物的多樣性及梭菌門豐度呈正相關性。由此可見，腸道菌群參與了雌激素的循環吸收。腸道菌群出現紊亂時，可影響到體內雌激素水平。圍絕經期婦女出現的諸多癥狀與腸道菌群相關，如圍絕經期女性易出現便秘，而服用益生菌可有效改善便秘癥狀[15]。實驗研究[16-17]表明，補充植物乳桿菌能夠改善小鼠焦慮樣行為，補充益生菌還能治療因性激素缺乏導致的骨質丟失。因此，通過調節腸道菌群，恢復益生菌的數量和功能，有可能成為防治MPS的策略之一。

2 中醫藥通過調節腸道菌群防治MPS

近些年來的有關中藥能明顯改變腸道微生物分布情況的研究，為中醫藥防治MPS的機制研究提供了一個新的方向。不少臨床療效較顯著的中藥經口服后，患者血清中的藥物濃度卻較低，如已有研究[18-19]表明，腸道菌群中藥物濃度遠高于血液濃度，腸道菌群可以對中藥中一些活性成分進行代謝和吸收，進而影響中藥的療效。口服中藥均是需先接觸腸道中的菌群，之后才能進入血液循環。腸道菌群可影響藥物的吸收利用度，而同時腸道菌群的豐度與穩態也受到藥物成分的影響。

2.1 補肺健脾調節腸道菌群以防治MPS

2.1.1 改善潮熱汗出基于“天癸既絕，乃屬太陰經也”的觀點，補肺健脾法可通過調節腸道微生態以改善圍絕經期女性的相關癥狀，尤其是圍絕經期的潮熱汗出癥狀。桂枝湯可體現補肺健脾法的運用。桂枝湯由桂枝、白芍、大棗、甘草、生姜組成，該方總體歸經為太陰肺與脾經，桂枝入肺經，白芍、大棗入脾經，生姜、甘草入肺與脾經，具有調和營衛及調補中焦之效。中焦即指脾胃，通過調補脾胃功能，補氣血之虛，使營衛之氣得以抵御外邪；衛氣固、營氣和，則營行脈中，衛行脈外，營陰無以外越，則能有效緩解圍絕經期女性潮熱汗出的癥狀，改善心理狀態，從而提高其生活質量[20]。療效機制研究方面，袁曉雯等[21]的研究表明，經桂枝湯干預后的小鼠腸道中的益生菌類如擬桿菌門和疣微球菌門比例有所增加，結腸厚壁菌門減少，從而改善腸道菌群紊亂狀態。芍藥的提取物芍藥苷能明顯修復小鼠的腸道屏障，調節腸道微生態的生物豐度，選擇性促進乳酸桿菌的生長，抑制擬桿菌與鏈球菌生長[22]；甘草水提取物灌胃小鼠后，能明顯改變小鼠腸道微生態結構，提高腸道菌群抗菌肽的合成[23]。

2.1.2 改善骨量異常《素問·痿論》曰：“肺熱葉焦……脾氣熱，則胃干而渴，肌肉不仁，發為肉痿”。子病及母，肺病可累及脾，脾病則運化失常，從而導致氣血生化無源，無以濡養筋骨，引起骨量下降甚者骨質疏松。Ohlsson C等[24]的研究發現，正常大鼠與切除卵巢的MPS大鼠比較，正常大鼠腸道菌群中的一些益生菌類如雙歧桿菌、植物乳桿菌等的炎癥因子的釋放量明顯減少，骨保護素的表達明顯增加，提示MPS的骨質變化與腸道菌群有關。已有研究表明，通過補肺健脾法在防治骨病上具有一定作用，如健脾方可增加腸道內益生菌的繁殖，使腸道菌群恢復平衡，維持正常的吸收代謝作用[25]；四君子湯能通過增加雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌的豐度，達到調節腸道微生態平衡的效果，進而改善骨代謝[26]；補中益氣湯富含糖苷類，能促進腸道菌群中益生菌如雙歧桿菌、腸球菌、乳酸桿菌等的生長，顯著調節骨代謝標志物，提高骨密度[27]。

2.1.3 改善情志《證治匯補》云：“郁證雖多，皆因氣不周流”。肺是調節氣機升降出入的樞紐，氣機失常，則會引起圍絕經期婦女情緒低落，甚者出現抑郁。此外，脾在志主思，脾氣虛者也易出現更年期焦慮抑郁。因此，補肺健脾能使氣機升降出入恢復正常，達到解郁之效。劉凱文[28]在其研究中發現，參苓白術散能夠明顯調整乳桿菌屬的豐度，在一定程度上能減輕脾氣虧虛型患者的焦慮抑郁情緒。鄭劼等[29]的研究發現，甘麥大棗湯可顯著降低小鼠的厚壁菌門的數量，增加擬桿菌門的生長繁殖，使腸道菌群恢復平衡，改善小鼠抑郁癥狀。醒脾解郁方可調節抑郁模型大鼠的腸道菌群結構，恢復正常腸道菌群，減少機體炎癥狀態[30]。

2.2 其他中醫特色療法通過調節腸道菌群改善MPS針灸療法能有效調理圍絕經期女性的臟腑功能[31]。溫通針法可以調節腸道微生態豐度，利于礦物質吸收利用，改善骨量下降問題[32]；針灸足三里、關元穴等能增加小鼠腸道生態多樣性，并且改善小鼠焦慮樣行為[33]；肥胖和腸道微生物的紊亂密切相關，艾灸療法能夠調節腸道菌群間各菌落之間的差異性，提高其多樣性，從而糾正肥胖問題[34]。

中醫防治疾病的原則之一是扶正祛邪。無論是內邪或外邪，只要正氣存內，則邪不可干。圍絕經期婦女腎之陰陽開始虛衰，臟腑功能失調，正氣不足，無以抵御外邪，故而出現諸多臨床綜合征。這種理論與腸道微生物的免疫功能失調一致。腸道中諸多微生物都具有抗菌及提高人體免疫力的作用[35]，腸道微生物的動態平衡維持著人體的免疫穩態，默默守護著人體的健康。“天癸既絕，乃屬太陰經也”，中醫藥通過補肺健脾以調節腸道微生物的平衡、改變機體內環境，來達到治療疾病的目的，可為MPS的治療和預防提供新的思路。

3 小結與展望

MPS的發生主要責之于腎，中醫治療以補腎為主，而“天癸既絕，乃屬太陰經也”的觀點提示，手太陰肺與足太陰脾在調節機體氣血平衡上同樣具有重要作用。中醫之肺脾與氣血津液代謝密切相關。通過健脾益肺，使水谷得以運化吸收，水液得以通調，氣機升降有常，后天之本充足，氣血化生有源。腸道菌群在機體功能中發揮著與肺脾相似的作用。腸道菌群通過影響機體的營養物質的消化與吸收及免疫功能等參與人體的健康調節；腸道菌群紊亂不僅會影響物質的吸收代謝速率，還會影響循環激素水平以及體內一系列免疫反應。MPS患者與正常女性比較，腸道菌群數值及其占比均發生顯著變化。因此，通過補肺健脾以調節腸道微生物進而防治MPS是可行的。人體腸道內有豐富的菌群，這些菌群在圍絕經期女性中到底各自發揮怎樣的作用？防治MPS的中醫藥對腸道菌群的多樣性起到怎樣的調節作用？這些問題均有待進一步的研究與探索。