地舒單抗與唑來膦酸治療前列腺癌骨轉移的臨床效果

何清柳 劉維輝 蔡隆渤 陰煜明 黃庭芳

福建醫科大學附屬第二醫院泌尿外科，福建泉州 362000

前列腺癌在全球男性的癌癥中發病率處于第2位，死因為第5位[1]，同時是我國男性常見惡性腫瘤的第6位[2]。大部分前列腺癌患者確診時處于晚期，特別是去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），常發生骨轉移，容易發生骨折、脊髓壓迫等骨相關事件（skeletal-related events，SREs）[3]，嚴重影響患者身體健康。因此，在堅持前列腺癌基礎治療的同時，骨轉移灶的預防和治療將是降低SREs的重要手段。部分骨轉移患者使用雙膦酸鹽類藥物（如唑來膦酸）后效果欠佳，因此骨靶向藥物（如地舒單抗）的需求明顯增加[4]。本研究就地舒單抗與唑來膦酸對前列腺癌骨轉移的臨床療效進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月至2022年3月就診于福建醫科大學附屬第二醫院的前列腺癌骨轉移患者，共18例，均為漢族男性，均有骨痛。根據患者治療方案分為兩組，每組各9例。唑來膦酸組：年齡55～86歲，平均（71.67±9.35）歲；地舒單抗組：年齡64～86歲，平均（75.00±6.98）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

納入標準：活檢或手術標本病理符合前列腺癌的診斷標準者；全身骨掃描確診骨轉移者；生存期預計1年以上者。排除標準：有嚴重心血管疾病者；有嚴重肝腎功能不全者。

1.3 方法

兩組均行基礎內分泌治療方案：注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球（北京博恩特藥業有限公司，國藥準字H20093809），用法用量：3.75 mg，皮下注射q28d；醋酸阿比特龍片（江西山香藥業有限公司，國藥準字 H20193276），用法用量：1000 mg，口服 qd。

唑來膦酸組：唑來膦酸注射液（揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司，國藥準字H20183098），用法用量：5 mg，靜脈滴注q28d。

地舒單抗組：地舒單抗注射液（Amgen INc.，注冊證號：S20190025），用法用量：120 mg，皮下注射q28d。

1.4 觀察指標及評價標準

治療12周后，隨訪如下指標。①骨痛加劇次數：每月出現需要加用阿片類藥物鎮痛的骨痛次數；②血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）；③不良反應：臨床表現為無其他原因的消化道癥狀、過敏、低鈣血癥、頜骨壞死、骨折、腎功能異常等；④依從性：患者按時再次接受原治療方案的意愿等級；Ⅰ級：0～1分，Ⅱ級：2～5分，Ⅲ級：6～7分，Ⅳ級別：8～10分。量表信度系數為0.879。依從性分度為：一般（Ⅰ、Ⅱ級），良好（Ⅲ、Ⅳ級）。依從良好率=良好例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法

運用SPSS 25.0統計學軟件分析數據，計數資料用[n（%）]表示，采用Fisher精確檢驗，計量資料用均數±標準差（）表示，行t檢驗，P＜ 0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后骨痛加劇次數比較

治療前，兩組骨痛加劇次數比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療12周后，地舒單抗組的骨痛加劇次數明顯小于唑來膦酸組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后骨痛加劇次數比較（次，x ± s）

2.2 兩組治療前后血清ALP水平比較

治療前，兩組的血清ALP水平比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療12周后，地舒單抗組的血清ALP水平明顯小于唑來膦酸組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清ALP水平比較（mmol/L，x ± s）

2.3 兩組不良反應比較

治療12周后，不良反應主要表現為無其他原因引起的惡心及腎功能不全，其中地舒單抗組出現惡心2例，不良反應總發生率為22.222%；唑來膦酸組出現惡心2例，腎功能不全1例，不良反應總發生率為33.333%，兩組差異無統計學意義（P=1.000）。

2.4 兩組依從性比較

治療12周后，對兩組患者依從性進行比較，地舒單抗組較唑來膦酸組更佳，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組依從性比較

3 討論

我國前列腺癌患者早期大部分無明顯臨床癥狀，出現癥狀確診時常伴有骨轉移。前列腺癌骨轉移打破骨形成與骨吸收間的平衡，影響骨重塑，常引起SREs[5]。由于去勢治療貫穿轉移性前列腺癌治療全程，SREs的發生也涉及整個治療過程，嚴重影響生活質量，加重經濟負擔[6]。因此，在臨床中積極治療前列腺癌的同時，需要積極治療骨轉移，防治SREs[7]。大部分前列腺癌骨轉移灶為成骨性改變，少部分混合溶骨性改變，研究表明，溶骨抑制后可抑制成骨病理性改變[8]。NCCN、CACA-GU、CSCO-PC等國內外權威指南均推薦對于CRPC骨轉移患者，使用唑來膦酸或地舒單抗[9]。

唑來膦酸作為雙膦酸鹽類經典代表藥物，骨親和力強，可通過破骨細胞、生長因子、血管內皮生長因子、免疫系統、甲羥戊酸途徑等多個方面誘導成熟破骨細胞凋亡，抑制破骨細胞活性，減少骨質吸收[10]。地舒單抗是一種骨吸收抑制劑，作為一種全人源單克隆抗體，它能特異性結合核因子κB受體活化因子配體，減少其與核因子κB受體活化因子的結合[11]，模擬護骨素作用，抑制破骨細胞激活，降低骨吸收活性，抑制生長因子釋放和腫瘤增殖，使骨密度增加，減少骨折發生機會[12]。同時地舒單抗還可以與前列腺癌細胞上的RANK結合，抑制腫瘤增殖和轉移[13]。與雙膦酸鹽類對比，地舒單抗在骨密度增加上優勢顯著，安全性未見明顯降低[14]。臨床試驗表明，相對于唑來膦酸，使用地舒單抗的CRPC患者可延長首次SREs以及骨轉移時間，同時改善無骨轉移生存率[15]。特別是雙膦酸鹽藥物對腎臟有一定的毒性作用，會增加急性腎功能不全發生風險，需根據腎功能調整劑量[16]，前列腺癌骨轉移患者若合并嚴重腎功能不全，無法使用雙膦酸鹽類藥物，可優先選擇對腎功能損害小的地舒單抗，且無需調整劑量[17]，這主要是由于地舒單抗通過特異性網狀內皮系統代謝，不經腎臟代謝[18]。

本研究結果提示，相對于唑來膦酸組，地舒單抗組的骨痛加劇次數明顯減少，這與von等[19]的研究結果一致，說明地舒單抗對骨骼的保護作用更佳，可有效減少骨痛。在ALP方面，相對于唑來膦酸組，地舒單抗組的ALP明顯降低，這提示地舒單抗對骨轉移灶有明顯改善作用[20]，說明地舒單抗對腫瘤骨轉移的抑制作用更好。在不良反應方面，相對于唑來膦酸組，地舒單抗組未見明顯腎功能損害和血清鈣降低，這提示地舒單抗對腎臟不良反應小[21]，說明地舒單抗對腎功能損害小；同時未見血清鈣明顯降低[22]，這可能是地舒單抗用藥評估時間不足，有待進一步延長研究時長再評估。在依從性方面，地舒單抗組較唑來膦酸組更佳，這很可能是由于地舒單抗療效顯著，副作用小，而且給藥方式更方便，這與Qian等[23]的研究結果一致。

綜上所述，地舒單抗在治療前列腺癌骨轉移患者中可明顯減少骨痛加劇次數，顯著降低ALP，臨床療效顯著；同時其對腎損害小，安全性好，使用方便，依從性更高。但本研究仍存在局限性，需充分改進，如增加研究對象數量，增加樣本量，使結論更加可靠；延長研究時程，充分評估臨床療效和副作用，使結論更加充分；聯合多中心研究，減少地域差異，使結論更加普適等。隨著地舒單抗的臨床應用增加，其在前列腺癌骨轉移患者的作用機制、臨床療效、安全性等各方面將進一步深入，與前列腺癌的其他治療方案的聯合應用將不斷使患者獲益，甚至藥物的更新升級將進一步加強。