GABRA1基因變異致全面發育遲緩1例報告并文獻復習

羅林蔭 熊才運 王耀洲 李家瓊 江露 周浩

(貴州省人民醫院，貴州 貴陽 550002 )

γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)是中樞神經系統主要的抑制性神經遞質，GABA與細胞膜上的GABAA受體相互作用抑制神經元信號接收[1]，GABAA受體由5個亞基組成。其中GABRA 1基因編碼GABAA受體α1亞基甲R，位于染色體 5q34 ，包含10個外顯子，編碼474個氨基酸[2]。既往研究顯示GABRA1基因變異與癲癇明顯相關[3-4]，且癲癇發作類型和臨床表現差異明顯，統計顯示約23.3%的患者臨床表現為癲癇發作，約76.7%的患者存在癲癇合并發育遲緩，其中63.4%的患者為全面發育遲緩，13.3%的患者為語言發育遲緩。通過中國知網、萬方、維普及pubmed中英文數據庫檢索，截止目前未查詢到GABRA1基因致全面發育遲緩無癲癇發作的相關文獻，因此本文將報道1例經二代測序GABRA1基因為新發突變致全面發育遲緩無癲癇發作病例并文獻復習，以擴充對該疾病的認識。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 患兒，男，11月20日，9月時因“發育遲緩”在我院首次就診，患兒出生史有輕度窒息，母孕期間無特殊，出生體重4kg。運動發育明顯落后于同齡兒，主要表現為2月齡可抬頭，現不能翻身，不能獨坐，不能爬行,抓物欠靈活，無發音意愿，雙下肢可負重。查體：頭圍46 cm(P43～P50)，追聲，追視可，反應欠佳，雙下肢肌張力低下，未見明顯特殊面容，心肺陰性，輔助檢查：肌電圖、腦電圖及頭顱MRI無異常。患兒9月齡初次進行發育篩查(DST)顯示DQ(發育商):<46，MI(智商):<46，相當于5月同齡兒水平。Peabody運動評分顯示，粗大運動發育為71分(差)，精細運動發育為73分(差)，現11月齡Gesell智能發育評估顯示，個人-社交DQ為49.8分，適應性為54.5分，語言能為54.7分，動作能的粗大運動為34.6分，精細運動相當于56.7分。整體發育水平相當于6月同齡兒水平。患兒父母否認家族成員遺傳性疾病病史，考慮全面發育遲緩，在我院進行康復治療2月有一定好轉。

1.2方法 為進一步明確病因，經醫院醫學倫理審核及對家長充分知情告知，分別抽取患兒及患兒父母靜脈血2 mL，進行trio加深全外顯子測序+父母驗證，對基因組 DNA文庫進行人類全外顯子捕獲，運用Illumina HiSeq 2000測序平臺對目標文庫進行高通量測序，測序數據經生物信息學分析及數據庫注釋。

圖1 患兒及父母GABRA1基因Sanger測序圖

2 結 果

2.1檢查結果 結果發現，患兒GABRA1基因存在c.760(exon9)G>T,(p.V254F)雜合變異，經一代測序驗證父母未見相關變異，為新發突變(見表1)，根據美國醫學遺傳學與基因組學學會(ACMG)指南，致病等級評為“PS2+PM1+PM2+PP2+PP3”，綜合評級為“致病”。

表1 GABRA1基因變異致病常見癲癇患者基本臨床特征

2.2文獻 以“ GABRA1基因(GABRA1 gene)”和“癲癇(Epilepsy)”為關鍵詞分別在英文數據庫Pubmed，HGMD和中國知網，萬方，維普三大中文數據庫進行檢索至2022年2月收錄的中文文獻，共檢索42篇文獻報道GABRA1基因變異與癲癇相關，其中約73%(31/42)的文獻報道癲癇發作的致病基因為GABRA1，14%(6/42)的文獻分析了GABRA1基因變異致病不同類型癲癇的臨床表型[5]。7%(3/42)的文獻報道GABRA1基因變異導致癲癇發作的藥物治療[6]。5%(2/42)的文獻總結GABRA1基因致病癲癇患者的臨床特征，共報道30例患者，其中男性14例，女性16例，臨床診斷以Dravet綜合征[7]13例常見，其次為癲癇性腦病4例[8]，嬰兒痙攣癥2例，青少年肌陣攣性癲癇3例[9-10]，早發癲癇性腦病3例，癲癇3例，特發性全身性癲癇2例，其中有20例合并全面發育遲緩，4例為語言發育遲緩，6例無明顯發育遲緩。以往GABRA1基因變異致病癲癇發作的臨床研究范圍廣泛，迄今為止無文獻報道GABRA1基因變異致全面發育遲緩無癲癇發作的相關病例。

3 討 論

GABAA受體由2個α亞基，1個 β 亞基和2個 γ 亞基組成[11]，GABAA受體表達根據大腦發育時間而變化，各亞基的突變導致不同表型[12]。GABRA1 基因作為GABAA受體亞基基因，突變可導致癲癇疾病[13]，神經運動障礙[14]及發育障礙等[15]。國內外研究對比發現，GABRA1基因變異普遍導致癲癇發作，其中致病率最高為Dravet綜合征，癲癇發作類型和臨床表現差異不盡相同，但癲癇發作多數在1歲以內發病，且大部分患者同時存在不同程度發育遲緩，目前本例患者未見癲癇發作，臨床表現與國內外研究有明顯差異，是否考慮本例患者尚未達到癲癇發作的上限年齡，突變方式及位置相關，其機制需要進一步證實。

目前多數研究主要闡述GABRA1基因變異與癲癇的發病機制，鮮有報道臨床特征。GABRA1基因變異所致癲癇患者中，絕大部分伴有不同程度發育遲緩，以往主要將癲癇作為重點研究對象，發育遲緩這一臨床表型的研究較為罕見，多數文獻研究顯示GABRA1基因變異導致癲癇發作為首發癥狀，隨著年齡增長患兒發育水平逐漸落后于同齡兒，其原因可能為患兒發育水平與年齡依從性相關，表現為年齡愈小癥狀愈輕，而癲癇發作可直觀體現。是否考慮癲癇發作及發育遲緩均為GABRA1基因變異的臨床表型，或發育遲緩由癲癇發作所致，尚未有研究報道。在本病例中，患兒腦電圖多次顯示正常，未見癲癇發作，運動，智力，語言明顯發育遲緩，由此提示全面發育遲緩為GABRA1基因變異新的表型譜，表明GABRA1基因變異可致病癲癇和全面發育遲緩兩種表型。

綜上所述，GABRA1基因變異導致癲癇發作和全面發育遲緩兩種臨床表型，表現為癲癇合并全面發育遲緩，或僅存在全面發育遲緩。本病例首次報道GABRA1基因變異致病全面發育遲緩無癲癇發作，擴充了GABRA1基因變異表型譜，提示全面發育遲緩患兒，即便無明顯特殊面容，應盡早進行遺傳學檢測，對明確病因及治療至關重要。