姑息放療聯合阿帕替尼在Ⅳ期胰腺癌中的應用效果

鄧穎慧

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是一種發病率極高的惡性腫瘤，具有致死率高和診斷難度大的特點，在我國惡性腫瘤死亡率位居第六[1]。PC早期表現僅伴有腹部疼痛、腹部飽脹不適等無特異性癥狀，因此大部分患者診斷時PC已為晚期，無法接受手術治療，導致患者生存時間短，生存質量極差。目前，姑息放療是臨床上主要治療Ⅳ期PC患者的主要療法之一，可緩解其臨床癥狀，減輕痛苦。但單一使用此療法患者生存獲益依然有限，且很多患者均畏懼放療[2]。因此，探索聯合放療的其他抗癌藥物有效治療PC是目前臨床亟須解決的重要問題。有研究表明，姑息放療聯合阿帕替尼治療晚期PC較單一使用姑息放療效果更佳，可減輕患者痛苦[3]。基于此，本研究對首都醫科大學石景山教學醫院（2018年1月-2019年1月）Ⅳ期PC患者采用姑息放療聯合阿帕替尼治療進行研究分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月-2019年1月本院接受治療的60例Ⅳ期PC患者。診斷標準：符合文獻[4]《中國胰腺癌綜合診療指南（2020版）》中診斷標準，（1）上腹部不適或腹痛；（2）新發糖尿病；（3）惡心、嘔吐；（4）黃疸，皮膚、鞏膜明顯變黃；（5）食欲不振，消瘦、乏力；（6）腹水，并有焦慮；（7）腹部觸摸有包塊，伴有壓痛。納入標準：符合上述診斷標準；均經影像學、病理檢查確診為胰腺癌；臨床分期為Ⅳ期胰腺癌；可測量病灶；預計生存期＞3個月。排除標準：伴有其他惡性腫瘤；對此次藥物過敏；臟器功能不全；伴有嚴重心血管、自身免疫性疾病；有認知障礙（或精神病史）；哺乳期/妊娠期。按照隨機數字表法將其劃分為對照組和研究組，各30例。對照組男21例，女9例；年齡43～75歲，平均（59.00±16.00）歲；病程4～11個月，平均（7.50±0.50）個月；其中伴有黃疸11例，腹痛13例，腹部腫塊6例。研究組男19例，女11例；年齡45～74歲，平均（59.50±14.50）歲；病程3～11個月，平均（7.51±0.47）個月；其中伴有黃疸9例，腹痛16例，腹部腫塊5例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。患者及家屬知情、同意，院內倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組采用姑息放療。具體方法：患者均取仰臥位，根據B超、CT確定病變范圍，以模擬定位機定位，最佳布野治療利用計算機治療計劃系統（treatment planning system，TPS）進行設計，并以16 MV高能X線采取同中心技術三維適形進行腫瘤、瘤體周圍組織和局部淋巴結引流區放療照射，同時保護正常組織、器官，1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5 次 /周，共治療 5～7周，總量范圍 45～70 Gy，最 大≤70 Gy。正常器官受量，心臟V40＜30%、V30＜40%（心臟V30＜40%代表正常組織吸收劑量為30 Gy心臟體積占其總體積＜40%，以此類推），脊髓最高劑量不超過 45 Gy，兩肺為 V20＜25%、V10＜34%、V5＜56%（兩肺 V20＜25% 代表受照射腫瘤吸收劑量為20 Gy肺體積占兩肺體積＜25%，以此類推）。研究組在此基礎上每天午餐后30 min以溫水口服阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H20140103）250 mg，1次 /d，連續服用 3周，停藥1周，4周為1個療程。用藥過程中，密切檢測患者血壓、手足皮膚變化、出血等情況。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）臨床療效：對兩組治療后臨床療效進行比較，依據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）腫瘤評估標準進行評價，臨床癥狀及病變徹底消失為完全緩解（CR）；臨床癥狀好轉，腫瘤最大垂直徑及最大徑乘積下降＞50%為部分緩解（PR）；臨床癥狀未有變化，且雙徑乘積下降≤50%（或增長＜25%）為病情穩定（SD）；臨床癥狀惡化，雙徑乘積增加≥25%為疾病進展（PD）[5]。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。（2）生存情況：比較兩組生存情況，所有患者統計其無進展生存期（progression-free-survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），PFS為從治療開始截止疾病出現進展或患者死亡的時間過程；OS為從治療開始截至患者死亡的時間[6]。以30個月為最長隨訪時間，對未死亡患者的OS統一記錄為30個月。（3）疼痛評分：比較兩組治療前后疼痛評分。所有患者均以視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）進行疼痛程度評估，總分10分，0分為無痛感，0～3分為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；7～10分為重度疼痛，分數與疼痛程度呈正比[7]。（4）胰腺外分泌功能：比較兩組治療前后胰腺外分泌功能情況。所有患者均于治療前后檢測其糞彈力蛋白酶 -1（fecal elastase-1，FE-1）水平以評估胰腺外分泌功能[8]。FE-1水平＞200 μg/g為胰腺外分泌功能正常；FE-1水平100～200 μg/g為輕-中度胰腺外分泌功能不全；FE-1水平＜100 μg/g為重度胰腺外分泌功能不全。（5）不良反應：比較兩組治療期間不良反應發生率。即高血壓、蛋白尿、惡心嘔吐、骨髓抑制、放射性炎癥發生率。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 17.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，兩組SD占比比較差異無統計學意義（P＞0.05），研究組CR、PR占比，ORR及DCR均高于對照組，PD占比低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組生存情況、疼痛評分比較

治療前，兩組VAS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，研究組VAS評分低于對照組（P＜0.05）；治療后，所有患者隨訪時間為4～30個月，期間隨訪率100%，經統計，研究組PFS、OS均長于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組生存情況、疼痛評分比較（±s）

表2 兩組生存情況、疼痛評分比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 PFS（個月）OS（個月）VAS評分（分）治療前 治療后對照組（n=30） 7.10±0.47 13.20±0.88 7.57±0.24 1.15±0.08*研究組（n=30） 7.90±0.53 14.00±0.93 7.61±0.29 0.85±0.06*t值 6.186 3.422 0.582 21.909 P值 0.000 0.001 0.563 0.000

2.3 兩組胰腺外分泌功能比較

治療前，兩組FE-1水平、重度胰腺外分泌功能不全率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），治療前后兩組輕-中度胰腺外分泌功能不全率比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組FE-1水平均有降低，但研究組FE-1水平高于對照組，重度胰腺外分泌功能不全率低于對照組（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組胰腺外分泌功能比較

2.4 兩組不良反應比較

研究組蛋白尿發生率稍低于對照組，但兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），而研究組高血壓、骨髓抑制、惡心嘔吐及放射性炎癥發生率均低于對照組（P＜0.05），見表 4、圖 1。

圖1 兩組不良反應發生率比較

表4 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

PC是惡性程度極高的一種消化系統腫瘤，早期診斷困難，手術切除率極低，因此被稱為“癌中之王”[9]。有相關研究數據顯示，PC發病率在我國已上升至惡性腫瘤第十位，不僅在我國呈逐年上升趨勢，且在全球范圍內其趨勢都有明顯上升，全球PC患者5年生存率不足9%，其死亡率預測在2030年僅次于肺癌[10]。通常，超過80%患者診斷為PC時已處于局部晚期或出現癌細胞遠處轉移，因而喪失了手術機會，且PC處于不同部位，其侵犯的組織器官均不相同，因此，明確胰腺腫瘤位置與其周圍組織器官相關性，選擇適當的療法和靶向放射治療極為重要[11]。

目前，臨床多采取保守治療來治療晚期不可切除PC，如放療、姑息放療等，以改善和提高其局控率、生存率，但其延長生存周期效果不理想[12]。有相關研究顯示，晚期PC采用姑息性放療后，其臨床癥狀得到明顯改善，且放療過程中及時適當處理不良反應，患者完全能夠耐受，但單純放療對其生存率并無任何改善[13]。阿帕替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，屬小分子血管內皮細胞生長因子受體2，給藥簡單，具有抑制血管瘤生成的作用，其可有效治療胃癌已為公認[14]。該藥于我國2014年批準上市后，主要治療晚期腫瘤，腫瘤存活主要依賴血管供氧、一些其他營養物質不斷長大，而阿帕替尼可阻斷其血管供應，以此治療腫瘤。有研究顯示，姑息性放療聯合阿帕替尼治療晚期肺癌效果理想，安全性高，可改善其臨床癥狀[15]。但有關兩者聯合治療晚期PC鮮有研究。對此，本研究采取姑息放療聯合阿帕替尼治療Ⅳ期PC，結果顯示研究組CR、PR占比，ORR及DCR均高于對照組，PD占比低于對照組（P＜0.05）。表明姑息放療與阿帕替尼協同治療，較單一姑息放療效果更佳。分析其因可能是與阿帕替尼具有放療增敏和抗腫瘤作用有關，同姑息放療協同治療則有效提高兩者效果，抑制腫瘤細胞增殖和遷移[16-17]。本研究結果顯示，治療后，研究組VAS評分低于對照組（P＜0.05），治療后，所有患者隨訪時間為4～30個月，期間隨訪率100%，經統計，研究組PFS、OS均長于對照組（P＜0.05）。提示姑息放療、阿帕替尼聯合治療，可有效延長患者生存時間，降低其疼痛程度。其因可能是由于阿帕替尼與姑息放療形成協同輔助關系，兩者聯合應用，可適當減輕腫瘤對腹膜后神經的壓迫，從而改善其疼痛癥狀和局部癥狀，進而延長其生存時間[18]。PC放療時，通常會同時對正常胰腺組織造成一定損傷，影響其胰腺外分泌功能，而有研究表明，FE-1對胰腺外分泌功能不全有較高特異性和敏感性，是評價放療對胰腺功能影響的理想工具[19]。研究結果顯示，治療后兩組FE-1水平均有所降低（P＜0.05）。治療后，兩組輕-中度和重度胰腺外分泌功能不全率提高。但治療后，研究組FE-1水平高于對照組，重度胰腺外分泌功能不全率低于對照組（P＜0.05）。表明阿帕替尼與姑息放療聯合治療，對患者FE-1水平、胰腺外分泌功能不全的影響低于單一放療。此次研究結果顯示，兩組蛋白尿發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，研究組FE-1水平高于對照組，重度胰腺外分泌功能不全率低于對照組（P＜0.05）。表明阿帕替尼聯合姑息放療可有效降低不良反應的發生。原因可能是由于阿帕替尼、姑息放療聯合應用可減輕放療中對正常組織細胞的損傷，可控制毒性反應的發生[20]。提示阿帕替尼與姑息放療聯合治療Ⅳ期PC安全性較好。但本次研究例數較少，且對于改善與PC診斷、預后分析中的黏蛋白型糖類抗原未有相關研究，因此往后需更多樣本對黏蛋白型糖類抗原采取研究，進一步證實本研究成果。

綜上所述，對Ⅳ期PC采取姑息放療聯合阿帕替尼治療效果理想，安全性較好，改善其臨床癥狀，減少胰腺外分泌功能不全和毒性反應的發生，優于單一放療效果，值得臨床進一步研究、推廣。