多重原發癌并高鈣血癥的甲狀旁腺癌1例

劉焰 湯辰翰 吳劍超 崔敏

甲狀旁腺癌（parathyroid carcinoma，PTC）是一種極為少見的內分泌惡性腫瘤，起源于甲狀旁腺的實質細胞，發病率占所有惡性腫瘤的0.005%[1]。原發性甲狀旁腺功能亢進癥（primary hyperparathyroidism，PHPT）患者中 0.5%～5% 為甲狀旁腺癌[2]。甲狀旁腺癌好發于中青年，平均高發發病年齡為45～59歲，且發病性別差異無統計學意義[3]。

1 病例介紹

患者男性，69歲，2017年發現血鈣升高，表現為無癥狀性高鈣血癥，未進行臨床干預，定期復查，血鈣持續偏高，波動在2.72～2.94 mmol/L。2021年3月患者出現膝部疼痛的癥狀，復查血鈣上升至3.02 mmol/L。追問既往：患者無頸部放射史，無家族性甲狀旁腺功能亢進。2017年2月診斷左肺肺部腫物，行肺葉切除后病理示：浸潤性腺癌（PT1cN0M0），同年6月診斷乙狀結腸腺癌并行根治術，術后病理：潰瘍型中分化腺癌（PT2N0M0）。術后均未進一步綜合治療，未見惡性腫瘤復發與轉移。考慮患者臨床診斷為甲狀旁腺功能亢進可能，進一步追查甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）為12.66 pmol/L，頸部彩超報告示：甲狀腺右側葉中部后方包膜外可見一低回聲結節，大小約15 mm×8 mm×12 mm，邊緣清，內回聲欠均勻，考慮甲狀旁腺來源，見圖1。為明確診斷查甲狀旁腺ECT，檢查結果未見顯影，見圖2。此時考慮臨床診斷為“甲狀旁腺功能亢進癥：甲狀旁腺瘤待排”，并建議患者手術治療。經隨訪得知：患者曾拒絕手術，予保守治療。2周后復查血鈣2.92 mmol/L。

圖1 甲狀腺及頸部淋巴結彩超組合

圖2 甲狀腺靜態顯像

根據復查結果顯示，患者并未從一系列補液、利尿降鈣中獲益，2021年4月16日患者因“發現血鈣升高4年”再次入院。并于4月23日行外科手術，具體手術方案為“右側甲狀旁腺腺瘤切除術+右側甲狀腺切除術+頸闊肌皮瓣成形術”。術后標本送檢，病理報告為：甲狀旁腺癌。免疫組化結果，見圖3。患者術后出現暫時性低鈣血癥，6月8日復查血鈣2.25 mmol/L，恢復正常。

圖3 甲狀旁腺癌免疫組化結果（HE染色2步法，放大5×10倍）

2 討論

在患者的診療過程中，高鈣血癥病因長久未明確，雖然甲狀旁腺激素是診斷甲狀旁腺功能亢進的最可靠的直接依據，但是當發現患者PTH升高時筆者也無法判斷導致患者高鈣血癥的原因是單純的PHPT，還是原發性甲狀旁腺功能亢進與惡性腫瘤的共同作用，或者說患者腺癌根治術后未見復發可以作為排除惡性體液高鈣血癥的依據之一。并且惡性腫瘤體液性高鈣血癥（humoral hypercalcemia of malignant tumors，HHM）平均生存期為 2～3 個月似乎也支持這一結論[4]。也像專家們共識的：其他形式的惡性腫瘤破壞鈣穩態致高鈣血癥最常見的原因是腫瘤產生甲狀旁腺激素相關蛋白或激活破骨細胞降解的細胞因子，在這種情況下，甲狀旁腺素水平通常較低，所以在高鈣血癥的鑒別診斷中，PTH高支持原發性甲狀旁腺功能亢進，PTH低則應考慮其他系統腫瘤所致惡性腫瘤性高鈣血癥。

筆者分析：患者血鈣升高的4年里，甲狀旁腺激素升高多久無從得知，考慮患者既往多重原發惡性腫瘤病史，根據術后病理，高度懷疑患者為1例被漏診的單純甲狀旁腺功能亢進中的甲狀旁腺癌。有學者進行了一項回顧性研究發現，高鈣血癥患者1年后的癌癥發病率高于無高鈣血癥的患者[4]。就此筆者推測，也許是高鈣血癥促成了甲狀旁腺癌的發生，甲狀旁腺癌又加重了患者高鈣血癥并發其他系統癥狀。筆者將病理作為患者的臨床診斷，似乎也符合了文獻[5]表明的：比較甲狀旁腺功能亢進與惡性腫瘤的高鈣血癥，輕度高鈣血癥以PHPT多見，中重度高鈣血癥病因兩者無明顯差異；并且惡性腫瘤相關性高鈣血癥（malignancy-associated hypercalcemia，MAH）往往需聯合降鈣，PTHP的降鈣治療較MAH容易且效果更好。

甲狀旁腺癌是一種較為罕見的甲狀旁腺疾病，在原發性甲狀旁腺功能亢進中大約只有5%的病例為甲狀旁腺癌，自1904年Dequerwain報道了第一例PTC，到現如今，全球病例報告2 000例左右。甲狀旁腺癌至今發病病因不明，大多為偶發，頭頸部放射治療史、慢性腎衰、家族性甲狀旁腺功能亢進、甲狀旁腺瘤是PTC的易感因素[6]。文獻[7]報道采用甲狀旁腺良惡性腫瘤的對照試驗得出PTC患者的CyclinD1蛋白陽性表達率較高，而Menin蛋白陽性表達率較低的結論。APC的變異及Wnt/β-catenin信號通路的激活、CaSR表達缺陷等都與PTC發病有關，并且在散發性PTC中甲狀旁腺腫瘤易感基因CDC73/HRPT的突變有46%～70%的檢出率[8-9]。總之PTC發病機制復雜，近來取得一些研究進展，但至今國內外都尚未發現高敏感性和特異性腫瘤標志物，有待進一步突破，并為分子靶向藥物的研究提供新依據。

PTC跟很多內分泌腫瘤一樣，臨床表現多樣，多數患者從偶然發現的無癥狀高鈣血癥到嚴重的代謝紊亂，比如晚期癥狀性高鈣血癥、溶骨性骨改變和腎功能損害時才被重視，也常常被漏診誤診，頸部B超、CT檢查敏感度和特異度因甲狀旁腺癌的部位、設備的質量及操作者的經驗而異。MRI檢查也難區分PTC腫瘤性質，甚至是術中冰凍也存在不確定性，簡單易行、敏感度高的99mTc-MIBI在甲狀旁腺的診斷中也存在假陰性，給術前診斷帶來困難[1]。試想若頸部彩超能像甲狀腺TI-RAIDS一樣對疑似甲狀旁腺的結節大小、縱橫比、是否鈣化等進行評分，提供良惡性診斷參考值，將很大程度上幫助術前診斷與選擇手術范圍。并且在被報道的這些PTC病例中非手術治療效果不佳，放化療也只能在外科干預的基礎上稍顯療效，手術切除是目前唯一被業界認可的可能治愈PTC的手段[10]。但有研究表明甲狀旁腺癌的原發性淋巴結轉移是罕見的，根治性頸淋巴清掃術并不能提高總體生存率[6]。此外，不必要的預防性根治性頸淋巴清掃術可能會增加術后并發癥的風險。所以有專家建議：除非淋巴結明顯增大、有廣泛的局部浸潤或局部復發，否則不建議進行全面淋巴清掃術。但隨著臨床研究的完善，現手術醫生為提高生存率及降低復發率，目前國際公認的手術范圍包括：整塊甲狀旁腺癌+同側甲狀腺+峽部+中央組淋巴結清掃，若喉返神經受浸潤，也應一并切除[6，11-13]。

根據SEER數據庫報道，甲狀旁腺癌1年生存率為94.6%，5年生存率為82.6%，10年生存率為65.4%～67.8%[14-15]。即便如此，也有學者主張除了術中應避免腫瘤破裂導致腫瘤殘余或種植可降低術后復發風險外，輔助性放療也可降低局部復發率[16-18]。但化療對甲狀旁腺癌無效，早在20世紀就有學者單獨用達卡巴津讓患者起到了短期緩解的作用；后來也有學者聯合氟尿嘧啶、環磷酰胺和達卡巴津治療轉移性甲狀旁腺癌卻對生存獲益無濟于事[19-21]。

甲狀旁腺癌屬于低度惡性腫瘤，雖然此病預后尚存爭議，術后復發率高，但是文獻[22]報道：大多數PTC患者的致死原因并非腫瘤本身，而是高鈣血癥。比如2019年我國昆醫大第一附屬報道了1例：患者在6次手術，1次放療，以及3次化療后死于高鈣血癥并發癥。此后摩洛哥也報道了1例惡性高鈣血癥的甲狀旁腺癌，術后隨訪持續高鈣血癥，3個月后發現合并肝轉移，一過性透析、降鈣治療后患者在高鈣血癥中死去[1]。

甲狀旁腺分泌甲狀旁腺素，主要作用于骨和腎，調節體內鈣磷代謝。當患有功能性甲狀旁腺癌時，甲狀旁腺激素分泌異常，導致鈣磷代謝紊亂，鈣磷濃度變化，常表現為高鈣血癥。高鈣血癥指血清離子鈣濃度的異常升高，當血鈣濃度高于或等于2.75 mmol/L（11 mg/dl）時可診斷為高鈣血癥。輕度高鈣血癥（2.75～3.0 mmol/L）時，大多數患者可無癥狀或癥狀較輕。高鈣血癥最常見的原因包括原發性甲狀旁腺功能亢進、惡性腫瘤、內分泌疾病、肉芽腫性疾病等[23]。有經驗的臨床醫生會在患者高鈣血癥并頸部腫塊時高度懷疑甲狀旁腺疾病，并且把血鈣作為圍手術期及術后隨訪的重要指標動態監測。

綜上所述，甲狀旁腺癌為極少見病例，在臨床表現與病理上與其他原發、繼發甲狀旁腺功能亢進、惡性腫瘤多有交叉，高鈣血癥讓患者處于不利地位，誤診漏診多且確診困難，腫瘤標記物、基因測序、影像學顯像有待考究，亟須彌補診斷空缺。內科治療無異于杯水車薪，外科治療聯合放化療尚有療效，亦存在學術爭議，對改善預后和降低復發、減少二次手術方面上升空間極大。需要學者共同努力總結案例達成甲狀旁腺癌診治共識指導臨床，為攻克疑難病例邁進一大步。