艾滋病合并播散性隱球菌病116例臨床特征及預后分析＊

張艷云 王曦 張雙梅 呂正超 楊開林 李俠

艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者由于免疫功能低下，容易合并隱球菌感染引起的隱球菌病，該病是艾滋病患者的主要死亡原因之一。本研究擬對艾滋病合并播散性隱球菌病患者的臨床特征及預后進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2009年7月-2018年8月云南省傳染病醫院診斷為AIDS合并播散性隱球菌病116例患者的臨床資料。診斷標準：艾滋病診斷均符合《中國艾滋病診療指南（2021年版）》[1]診斷標準，酶聯免疫吸附試驗（ELISA）和蛋白印跡法（WB）檢測血清HIV抗體均為陽性；播散性隱球菌病診斷標準：患者同時至少2個不連續（不同）部位檢出隱球菌或在血液中培養出隱球菌則稱為播散性隱球菌病[2-3]。納入標準：（1）同時符合上述艾滋病和播散性隱球菌病診斷標準；（2）有完整的臨床資料。排除標準：（1）孕婦；（2）未行抗真菌治療；（3）合并惡性腫瘤；（4）合并嚴重的心、肺、腎等臟器功能障礙。該研究經云南省傳染病醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

采用回顧性研究方法分析艾滋病合并播散性隱球菌病患者流行病學資料、臨床表現、實驗室檢查、治療和預后等。

1.3 統計學處理

采用SPSS 23.0軟件對所得數據進行統計分析，符合正態分布的計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

116例艾滋病合并播散性隱球菌病患者，男81例（69.8%），女35例（30.2%）；年齡17～72歲，平均（40.7±11.2）歲，＞60歲7例（6.0%），≤60歲109例（94.0%）。

2.2 流行病學資料

116例患者HIV感染途徑：靜脈吸毒18例（15.5%），性傳播98例（84.5%）（同性性傳播和異性性傳播），母嬰傳播0例。

2.3 高效抗反轉錄病毒治療（HAART）情況

116例患者中，入院時行HAART者28例（24.1%），未行HAART者88例（75.9%）；已行HAART的方案如下：替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫（TDF+3TC+EFV）11例，齊多夫定+拉米夫定+依非韋倫（AZT+3TC+EFV）3例，替諾福韋+拉米夫定+克力芝（TDF+3TC+LPV/r）5例，齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平（AZT+3TC+NVP）6例，齊多夫定+拉米夫定+克力芝（AZT+3TC+LPV/r）3例。

2.4 臨床表現

頭痛101例（87.1%），發熱98例（84.5%），體重下降83例（71.6%），腦膜刺激征陽性76例（65.5%），惡心嘔吐74例（63.8%），乏力納差58例（50.0%），咳嗽咳痰55例（47.4%），意識障礙36例（31.0%），視物模糊29例（25.0%），抽搐23例（19.8%），肢體活動障礙13例（11.2%），大小便失禁12例（10.3%），巴賓斯基征陽性9例（7.8%），淺表淋巴結腫大9例（7.8%），臍凹樣丘疹或斑丘疹9例（7.8%），語言障礙6例（5.2%）。

2.5 合并癥

主要合并：口腔念珠菌感染35例（30.2%），細菌性肺炎23例（19.8%），肺結核15例（12.9%），丙肝17例（14.7%），肺孢子菌肺炎9例（7.8%），腦梗死9例（7.8%），淋巴結結核5例（4.3%），細菌性膿毒癥5例（4.3%），乙肝5例（4.3%）。

2.6 實驗室檢查

2.6.1 CD4+T淋巴細胞計數 116例 AIDS合并播散性隱球菌病患者的CD4+T淋巴細胞計數5～248 cells/μl，平均（85.3±37.8）cells/μl，中位數為 85.5 cells/μl，見表 1。

表1 116例艾滋病合并播散性隱球菌病患者CD4+ T淋巴細胞計數

2.6.2 血細胞分析 平均血紅蛋白（110.2±21.1）g/L，血紅蛋白減少100例（86.2%）；平均白細胞計數（4.6±2.3）×109/L，其中白細胞計數減少38例（32.8%），白細胞計數升高5例（4.3%）；平均血小板（162.9±70.4）×109/L，血小板減少 37 例（31.9%）。

2.6.3 隱球菌檢測陽性率 血培養112例（96.6%），腦脊液培養113例（97.4%），痰液21例（18.1%），皮疹培養9例（7.8%），尿培養5例（4.3%），骨髓培養9例（7.8%），胸腔積液5例（4.3%），腹水3例（2.6%），見表2。

表2 116例艾滋病合并播散性隱球菌病患者隱球菌檢查結果

2.6.4 腦脊液檢查 腦脊液白細胞升高91例（78.4%），平均腦脊液壓力（210.9±77.4）mmH2O，大于180 mmH2O 76例（65.5%）；葡萄糖降低78例（67.2%），氯化物降低93例（80.2%），蛋白升高103例（88.8%）。

2.7 治療及預后

2.7.1 抗真菌治療 116例患者均進行抗真菌治療，誘導期抗真菌治療方案，見表3。使用兩性霉素B的患者有43例出現不良反應，其中部分患者同時出現多種不良反應，主要有骨髓抑制18例（41.9%），低鉀血癥17例（39.5%），靜脈炎10例（23.3%）、肝功能異常7例（16.3%），腎功能不全4例（9.3%），藥物熱2例（4.7%）。根據藥物不良反應分別給予調整兩性霉素B劑量、升白細胞、糾正貧血、升血小板、補鉀、硫酸鎂注射液濕敷、保肝、改善腎功能、補液等治療，如指標改善不明顯，則停用兩性霉素B，并更換其他抗真菌治療方案，最終藥物不良反應均全部恢復正常。

表3 116例艾滋病合并播散性隱球菌病患者的抗真菌治療方案

2.7.2 抗病毒治療 94例存活患者均給予抗真菌等治療（多為2～6周）后癥狀改善，連續1～2次隱球菌培養為陰性后啟動HAART方案，見表4。HAART后未出現隱球菌相關性免疫重建炎癥綜合征。

表4 94例艾滋病合并播散性隱球菌病存活患者的HAART方案

2.7.3 影響預后相關因素分析 本組116例艾滋病合并播散性隱球菌病患者平均住院時間（58.7±31.3）d；治療好轉94例（81.0%），死亡22例（19.0%）；死亡主要原因為腦疝并呼吸循環衰竭、肺部重癥混合感染、感染性休克、多器官功能衰竭等；死亡組CD4+T淋巴細胞計數低于存活組，差異有統計學意義（P＜0.05）；死亡組平均腦脊液壓力、腦脊液蛋白、腦脊液白細胞均高于存活組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組年齡、血白細胞、血紅蛋白、血小板、血白蛋白、腦脊液葡萄糖、腦脊液氯化物、病程比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表5。兩組意識障礙、抽搐、語言障礙、巴賓斯基征陽性、大小便失禁、腦膜刺激征陽性、HAART治療情況比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組性別、感染途徑、發熱、頭痛、惡心嘔吐、咳嗽咳痰、視物模糊、體重下降、乏力納差、肢體活動障礙、淺表淋巴結腫大情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表5 艾滋病合并播散性隱球菌病患者預后計量資料相關因素分析（±s）

表5 艾滋病合并播散性隱球菌病患者預后計量資料相關因素分析（±s）

組別 年齡（歲）血白細胞（×109/L）血紅蛋白（g/L）血小板（109/L）血白蛋白（g/L）CD4+T淋巴細胞計數（cells/μl）存活組（n=94） 40.7±11.0 4.6±2.4 109.8±20.6 165.3±70.7 34.5±5.5 89.5±36.9死亡組（n=22） 41.1±12.1 4.9±1.8 111.7±23.5 152.9±69.7 33.1±5.5 67.3±36.8 t值 -0.166 -0.804 -0.365 0.737 1.040 2.543 P值 0.868 0.423 0.716 0.462 0.301 0.012

表5（續）

表6 艾滋病合并播散性隱球菌病患者預后計數資料相關因素分析（例）

表6（續）

表6（續）

3 討論

新型隱球菌（cryptococcus neoformans） 廣 泛存在于自然界的土壤與鴿糞中，隱球菌孢子通過呼吸道吸入，到達肺部定植；當患者免疫功能低下時，定植的隱球菌可經血液循環播散導致全身多臟器感染稱為播散性隱球菌病（disseminated cryptococcosis）[4-5]。文獻[6]資料顯示國內及港臺地區艾滋病患者的隱球菌感染率為12.9%～24.7%。全球約15%的艾滋病相關死亡是由隱球菌病引起，隨著HAART的廣泛普及，該病的發病率已有所下降[7]。

本組病例男性多于女性，以中青年居多，感染途徑以性傳播為主，與文獻[8-9]報道一致；病例中性傳播感染占84.5%，考慮本省HIV感染者的感染途徑由靜脈吸毒為主轉變為以性傳播為主有關[8，10]。本組病例中80.1%的患者CD4+T淋巴細胞計數小于100 cells/μl，提示播散性隱球菌病容易感染免疫功能嚴重低下的人群；本研究也提示CD4+T淋巴細胞計數水平可能與患者疾病的預后轉歸有關。

本組病例經血液、腦脊液、痰液、骨髓、胸腹水、尿液、皮疹等培養檢查明確診斷為艾滋病并播散性隱球菌病；臨床表現復雜多樣，以頭痛、發熱、體重下降、腦膜刺激征陽性、惡心嘔吐、乏力納差、咳嗽咳痰為主要癥狀和體征，與文獻[11-12]報道的主要臨床表現有相似之處。提示患者免疫功能低下，隱球菌容易播散導致全身多處組織器官受累。本組病例合并疾病以口腔念珠菌感染、細菌性肺炎、肺結核、丙肝等為主。提示播散性隱球菌病患者容易同時合并多種病原菌感染。

本組病例血培養、腦脊液培養檢出隱球菌的陽性率分別為96.6%、97.4%，高于文獻[9，11，13]報道的檢測陽性率。分析可能與隱球菌播散且隱球菌負荷量高及在治療前就送檢不同部位標本行隱球菌檢測有關；94%的患者血液和腦脊液同時檢出隱球菌，顯示播散性隱球菌病最多累及的器官是血液及中樞神經系統。無論任何部位標本檢出隱球菌都要行腰穿腦脊液檢查排除隱球菌腦膜炎，因為隱球菌具有嗜中樞神經系統性，隱球菌對兒茶酚胺的消耗可能是其嗜中樞神經系統的原因[14]。因此血培養和腦脊液隱球菌檢查可以用于確認患者是否發生了播散性隱球菌感染的可能。

本組病例中患者腦脊液多表現為腦脊液壓力升高，葡萄糖和氯化物降低，蛋白升高，與文獻[15-17]報道一致；這種腦脊液表現要與結核性腦膜炎、病毒性腦膜炎等相鑒別。本研究顯示，有65.5%的患者有顱內壓（intracranial pressure，ICP）升高，與文獻[15-17]報道相似；顱內壓升高的原因可能是隱球菌感染所致炎癥造成蛛網膜絨毛的堵塞導致腦脊液循環受阻有關[18]。統計學提示腦脊液壓力升高是死亡的高風險因素。治療性腰椎穿刺可將隱球菌腦膜炎的死亡風險降低69%[19]。但是也增加了患者的痛苦和職業暴露的風險，且容易發生低顱壓性頭痛。有條件的情況下可通過腰大池引流術、腦室-腹腔分流術、腦室鉆孔外引流術來降低顱內壓[3]。

目前國內外各大指南推薦的抗真菌誘導期治療方案為兩性霉素B聯合5-氟胞嘧啶[1，3，20-22]。本組病例中，由于5-氟胞嘧啶的可及性原因，58.6%的患者使用了兩性霉素B聯合氟康唑抗真菌治療，有研究顯示該方案療效與首選方案相比均無明顯統計學差異[23]；由于兩性霉素B可出現骨髓抑制、肝腎功能損害、低鉀血癥等不良反應，因此在使用兩性霉素B抗真菌治療時要嚴密觀察藥物不良反應，及時給予對癥處理。94例存活患者給予抗真菌等治療（多為2～6周）后癥狀改善，連續1～2次隱球菌培養為陰性后啟動HAART以重建免疫功能，降低死亡率。

本組艾滋病合并播散性隱球菌病患者經抗真菌等治療后死亡率為19.0%，低于文獻[9]報道的27.91%與文獻[12]報道的80.0%，考慮與抗真菌、脫水降顱壓及反復多次腰椎穿刺降低顱壓有關；提示播散性隱球菌病雖經規范治療死亡率仍較高。本組病例統計學提示有意識障礙、抽搐、語言障礙、大小便失禁、巴賓斯基征陽性、腦膜刺激征陽性的患者預后差，死亡率高；播散性隱球菌病合并中樞神經系統受累，特別是腦脊液壓力、腦脊液蛋白、腦脊液白細胞越高者預后差；也提示低CD4+T淋巴細胞計數及未接受HAART是艾滋病合并播散性隱球菌病的主要死亡原因，與文獻[9]報道一致。從以上可以看出，腦脊液壓力、腦脊液蛋白及白細胞升高、意識障礙、抽搐、語言障礙、大小便失禁、巴賓斯基征陽性、腦膜刺激征陽性、低CD4+T淋巴細胞計數、未行HAART均為艾滋病并播散性隱球菌病的死亡高危因素，與文獻[9，11，24]報道有相似的死亡高危因素。

綜上所述，艾滋病并播散性隱球菌病患者臨床表現多樣，好發于CD4+T淋巴細胞計數低的人群，容易出現血流感染和中樞神經系統侵犯，即使經過抗真菌等治療，仍有較高的死亡風險，尤其是CD4+T淋巴細胞計數低下和未行HAART的患者，應積極篩查和治療播散性隱球菌病。