達(dá)格列凈對高齡心力衰竭合并2型糖尿病患者的影響＊

岑千金

心力衰竭是一種由各種原因引起心臟泵血功能受損的心血管綜合征，2型糖尿病因其血糖升高常導(dǎo)致心、腎、神經(jīng)等組織器官損傷，誘發(fā)心血管不良事件，二者常同時存在，且相互影響增加發(fā)病風(fēng)險，而高齡患者受身體功能的影響，導(dǎo)致罹患率逐漸增加[1]。研究顯示，血糖水平升高是導(dǎo)致心力衰竭事件的重要誘因，有效控制血糖可延緩心力衰竭癥狀[2]。二甲雙胍主要通過增加肌肉組織對胰島素的敏感性來達(dá)到降血糖效果，但該藥物口服吸收率低，導(dǎo)致藥物進(jìn)入人體濃度降低，血糖水平恢復(fù)緩慢，致使心臟壓力負(fù)荷增加，延緩心功能恢復(fù)[3]。達(dá)格列凈是一種不影響胰島素分泌的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SGLT-2）抑制劑，可通過藥物利尿降低心臟負(fù)荷，將其用于該疾病可能會更有效[4]?；诖?，陽江市陽東區(qū)人民醫(yī)院將探討達(dá)格列凈對高齡心力衰竭合并2型糖尿病患者的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2019年9月-2021年1月收治的131例高齡心力衰竭合并2型糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[5]心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）伴有2型糖尿病[6]；（3）年齡為 80～90歲；（4）美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級為Ⅱ、Ⅲ級[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等糖尿病急性并發(fā)癥；（2）對所研究藥物過敏；（3）依從性差。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（n=65）和觀察組（n=66）。對照組男35例，女30例；年齡80～89歲，平均（85.65±2.45）歲；2型糖尿病病程2～6年，平均（4.39±1.32）年；NYHA分級：Ⅱ級36例，Ⅲ級29例。觀察組男32例，女34例；年齡80～90歲，平均（86.51±2.27）歲；2型糖尿病病程2～7年，平均（4.49±1.18）年；NYHA分級：Ⅱ級31例，Ⅲ級35例。兩組上述資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均予以常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括胰島素常規(guī)控制高血糖，并予以呋塞米、ACE抑制藥及美托洛爾、卡維地洛等β受體阻滯藥進(jìn)行心力衰竭控制，同時指導(dǎo)患者進(jìn)行太極拳、慢走等運(yùn)動鍛煉。

對照組給予鹽酸二甲雙胍緩釋片（美噠靈，上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050699，規(guī)格：0.5 g/片）治療，口服，初始劑量為1次/d，1片/次，后根據(jù)患者病情酌情增加藥物劑量，每日最大劑量不超過4片。

觀察組給予達(dá)格列凈片（安達(dá)唐，阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格：10 mg/片）治療，早晨口服，1次/d，1片/次。

兩組均持續(xù)治療2個月，隨訪6個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組治療前后（治療2個月后）心功能指標(biāo)、血糖水平、炎癥因子及腦鈉肽（BNP）水平及遠(yuǎn)期不良預(yù)后。（1）心功能指標(biāo)：采用彩色多普勒超聲系統(tǒng)（南京貝登醫(yī)療，粵械注準(zhǔn)20172061361，DC-26）檢查心輸出量（CO）、每搏輸出量（SV）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平。其正常范圍如下：CO 為 3.5～8 L/min；SV 為 60～80 ml；LVEF 為 50%～70%。（2）血糖水平：采用血糖分析儀（雅思，青島厚美德生物科技有限公司，魯械注準(zhǔn)20152400304，GLM-77）測量患者空腹血糖（FPG）和餐后2 h血糖（2 h PBG）；于晨起抽取患者 3 ml空腹靜脈血，采用ELISA檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。其正常范圍如下：FPG 為 3.9～6.1 mmol/L；2 h PBG≤7.8 mmol/L；HbA1c 為 4%～6%。（3）炎癥因子水平：抽取患者3 ml空腹靜脈血，采用ELISA檢測血清白介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及BNP水平。其正常范圍如下：IL-6為2.15～12.75 ng/L；CRP 為 0～8 μg/ml；BNP 為 0～100 pg/ml。（4）遠(yuǎn)期不良預(yù)后：隨訪期間觀察兩組心衰再入院、室性心動過速、心源性死亡的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心功能指標(biāo)比較

治療前，兩組CO、SV、LVEF比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，觀察組CO、SV、LVEF均高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組心功能指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組心功能指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 CO（L/min）SV（ml）LVEF（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=66） 2.63±0.35 4.39±0.79* 41.47±4.25 59.39±5.29* 44.29±2.17 59.32±4.84*對照組（n=65） 2.68±0.37 4.02±0.74* 42.69±4.46 56.38±5.32* 45.19±2.21 57.19±4.82*t值 0.794 2.767 1.602 3.247 0.992 2.524 P值 0.428 0.006 0.112 0.001 0.323 0.013

2.2 兩組血糖水平比較

治療前，兩組 FPG、2 h PBG、HbA1c比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，觀察組FPG、2 h PBG、HbA1c均低于對照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組血糖水平比較（±s）

表2 兩組血糖水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 FPG（mmol/L）2 h PBG（mmol/L）HbA1c（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=66） 9.39±1.32 4.91±0.79* 11.49±2.19 6.31±0.83* 7.25±1.24 5.02±0.74*對照組（n=65） 9.41±1.27 5.46±1.21* 11.51±2.21 6.76±1.02* 7.19±1.53 5.56±1.02*t值 0.088 3.076 0.052 2.767 0.246 3.464 P值 0.930 0.003 0.959 0.007 0.806 0.001

2.3 兩組炎癥因子及BNP水平比較

治療前，兩組IL-6、CRP、BNP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，觀察組IL-6、CRP、BNP水平均低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組炎癥因子及BNP水平比較（±s）

表3 兩組炎癥因子及BNP水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 IL-6（ng/L）CRP（μg/ml）BNP（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=66） 15.22±2.25 9.39±1.42* 9.46±1.16 5.61±0.96* 2 017.44±42.19 586.19±20.36*對照組（n=65） 15.03±2.06 10.11±1.21* 9.27±1.23 6.01±0.95* 2 019.32±41.67 595.21±20.25*t值 0.504 3.125 0.909 2.397 0.257 2.542 P值 0.615 0.002 0.365 0.018 0.798 0.012

2.4 兩組遠(yuǎn)期不良預(yù)后比較

隨訪期間觀察組遠(yuǎn)期不良預(yù)后發(fā)生率（4.55%）低于對照組（15.38%）（P＜0.05），見表4。

表4 兩組遠(yuǎn)期不良預(yù)后比較[例（%）]

3 討論

心力衰竭合并2型糖尿病是由于2型糖尿病患者長期處于糖脂代謝紊亂狀態(tài)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞代謝異常，從而出現(xiàn)能量供不應(yīng)求的饑餓狀態(tài)，促使心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，基底膜增厚而出現(xiàn)的病癥，以血糖持續(xù)升高為主要病因，以心力衰竭所導(dǎo)致的心肌細(xì)胞受損為急重癥，兩者相互影響可加重病情，威脅患者生命[7]。以增加人體細(xì)胞對胰島素的敏感性為主的二甲雙胍具有降血糖作用，是臨床治療糖尿病的主要手段，但心力衰竭合并癥的出現(xiàn)導(dǎo)致血糖控制難度加大，且該藥人體吸收率低，導(dǎo)致其血糖控制效果不明顯，因此不能有效改善心臟泵血受損、心排血量下降等臨床癥狀，治療效果欠佳[8]。達(dá)格列凈可利用自身非胰島素依賴機(jī)制對葡萄糖再吸收進(jìn)行阻斷，促進(jìn)尿液排泄，降低心臟負(fù)荷，將其用于心力衰竭合并2型糖尿病患者中可能會彌補(bǔ)二甲雙胍的不足。

心力衰竭患者因其心肌損傷常導(dǎo)致CO、SV、LVEF降低，心室充盈時間縮短，血管負(fù)荷加重，心肌耗氧增加，影響心功能。IL-6、CRP是反映炎癥的重要指標(biāo)，而血清IL-6作為多效性細(xì)胞因子，其水平升高可直接參與2型糖尿病生理過程，調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞，加重血糖紊亂，促進(jìn)心衰[9]。本研究治療后，觀察組CO、SV、LVEF均高于對照組，IL-6、CRP、BNP水平均低于對照組（P＜0.05），說明達(dá)格列凈可以降低患者機(jī)體炎癥因子水平，改善心功能?？赡艿脑蚴沁_(dá)格列凈作為SGLT-2阻滯劑，可對活性氧物質(zhì)進(jìn)行抑制，防止其于蛋白內(nèi)解離，從而阻止CRP對炎癥因子補(bǔ)體進(jìn)行激活，以逆轉(zhuǎn)糖尿病血管損害，減少炎癥因子釋放，進(jìn)而促進(jìn)血管病變恢復(fù)，減輕心肌耗氧，改善心功能。此外，該藥物可通過活性氧信號與轉(zhuǎn)錄活化因子3信號通路，刺激巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促使其向M1型巨噬細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)變，以此對心肌細(xì)胞中纖維細(xì)胞浸潤程度進(jìn)行控制，暢通心內(nèi)膜下血流，有效防止心肌組織纖維化，進(jìn)一步改善心功能[10]。

治療后，觀察組 FPG、2 h PBG、HbA1c均低于對照組（P＜0.05）。隨訪期間觀察組遠(yuǎn)期不良預(yù)后發(fā)生率（4.55%）低于對照組（15.38%）（P＜0.05）。說明達(dá)格列凈能夠調(diào)節(jié)患者血糖水平，降低遠(yuǎn)期不良預(yù)后發(fā)生率?？赡艿脑蚴沁_(dá)格列凈不依賴胰島素分泌，可直接對腎小管重吸收進(jìn)行抑制，促使葡萄糖經(jīng)尿道排出體外，以此達(dá)到促進(jìn)排糖，減少血糖蓄積，有效降低血糖水平的目的。同時該藥物具有調(diào)控葡萄糖內(nèi)環(huán)境的作用，可通過抑制葡萄糖重吸收，促進(jìn)葡萄糖量排泄，降低腎葡萄糖閾值，改善胰島素敏感性，促進(jìn)胰島素分泌，以此調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝，進(jìn)一步降低血糖水平以規(guī)避心源性死亡、室性心動過速等事件的發(fā)生。此外，孫海燕等[11]在其研究中指出，心衰患者在其心肌損傷后，可高度激活逆向轉(zhuǎn)移蛋白，增高心肌細(xì)胞鈉鈣離子含量，造成鈣離子超載，導(dǎo)致心肌細(xì)胞整體功能紊亂。而達(dá)格列凈作為一種SGLT-2抑制劑，可對其逆向轉(zhuǎn)移蛋白活性進(jìn)行抑制，減少葡萄糖與鈉的吸收，增加鈉離子排泄，有效防止心肌痙攣癥狀的發(fā)生，進(jìn)而減少心源性死亡、室性心動過速、心衰再發(fā)生率[11-12]。

綜上所述，達(dá)格列凈可有效調(diào)控高齡心力衰竭合并2型糖尿病患者血糖水平，降低炎癥因子水平，提高心功能，降低遠(yuǎn)期不良預(yù)后發(fā)生率。