TP與AP方案在三陰性乳腺癌新輔助化療中的療效及預后分析＊

張恒樂 任悅 張曉宇

作為我國女性首位高發腫瘤，乳腺癌已損害到女性身體健康[1]。然而，部分患者被確診為三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），其是一類HER-2、PR、ER均陰性的乳腺癌亞型，TNBC占乳腺癌的10%～20%[2]。因其生物特性，臨床尚無固定輔助治療手段，經典的蒽環類序貫紫杉類方案治療TNBC往往效果不錯，病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率可達25%～40%[3-4]。大量研究表明，紫杉類聯合蒽環類的新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）方案可以有效阻止癌癥進展，pCR患者預后較好。然而，宋天豹等[5]發現，TNBC患者5年無病生存（disease free survival，DFS）率與總生存（overall survival，OS）率均低于非TNBC者，死亡率較高和預后差。管曉翔等[2]研究發現，輔助化療TNBC往往可以獲得較好的療效，含鉑方案作為近年來治療TNBC次數最多且效果較好的方案之一。2021年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會發現，在NAC用于TNBC治療早期加入卡鉑后效果顯著，4年無進展存活（progression free survival，PFS）率為78.2%，患者行紫杉醇聯合卡鉑（PCb）方案與單純紫杉醇方案化療后4年PFS分別為79.3%和68.5%。本文旨在對比TNBC患者行紫杉醇聯合順鉑（TP）與紫杉醇聯合多柔比星（AP）方案后的臨床療效及分析pCR與患者預后的關系，希望對臨床TNBC的治療提供借鑒，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1-8月就診于滄州市中心醫院的46例TNBC患者，納入標準：（1）滿足TNBC的診斷條件，經空心針穿刺病理活檢已確診；（2）單發腫瘤且瘤體直徑＜5 cm；（3）未行乳房切除；（4）對常規化療劑量耐受且不過敏；（5）全部患者知曉治療方案并簽署同意書。排除標準：（1）已遠處轉移；（2）治療抗拒；（3）心肝腎及血常規等檢查嚴重異常。根據治療差異分為含鉑組（26例）與非含鉑組（20例），兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性，見表1。本項研究得到本院倫理委員會認可。

表1 兩組一般資料對比

1.2 方法

含鉑組：第1天，先靜滴3 h紫杉醇注射液（廣東星昊藥業有限公司，國藥準字H20178012，規格：5 ml∶30 mg）175 mg/m2；間隔 1 h 后靜滴充分水化后注射用順鉑（齊魯制藥有限公司生產，國藥準字 H37021358，規格：10 mg）75 mg/m2。非含鉑組：第1天，靜滴3 h紫杉醇注射液175 mg/m2；靜滴鹽酸多柔比星脂質體注射液（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字 H20163178，規格：5 ml∶10 mg）60 mg/m2。常規化療前 6、12 h 予以對癥治療預處理。兩組均持續化療4個周期，21 d/周期，化療過程中視情況需要予以止吐、升白細胞等對癥治療。NAC化療結束1周后，全部患者經全身檢查及化驗結果無異常后均行改良根治術，術后繼續輔助化療2～4個周期。手術原則：切緣周圍2 cm及原發灶冰凍快速檢測為陰性。手術方法：在全麻氣管插管狀態下，患者仰臥于手術臺，消毒3遍后行保留胸大、小肌的改良根治術，并清掃瘤灶淋巴結，術野充分游離干凈；常規采取前哨淋巴結活檢術，若陽性，則切除腋窩淋巴結；遵循無瘤原則，手術結束后，留置引流管。患者送往麻醉科恢復室留觀，待情況穩定后轉入病房。患者出院后隨訪至2021年8月，隨訪原則：第1年，3個月/次；第2年及以后，6個月/次。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）比較兩組的療效及預后指標：包括手術時長、出血量、3年無病生存時間、總生存時間、術后并發癥發生率、病理完全緩解率、3年無病生存率、3年總生存率。其中無病生存時間是指從手術當天至復發、轉移或末次隨訪的日期；總生存時間指從乳腺癌確診當天至任何原因導致死亡或末次隨訪日期。無病生存率=無病生存/總例數×100%，總生存率=總存活/總例數×100%。病理完全緩解（pCR）定義指瘤體組織周圍及相應區域淋巴結全部消失，或僅原位癌殘留；病理完全緩解率=病理完全緩解/總例數×100%。（2）比較兩組實體瘤療效：參照實體瘤療效評價標準1.1版，NAC后瘤體療效分為：完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病進展（disease progression，PD）和疾病穩定（stable disease，SD）[6]，客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%。

1.4 統計學處理

選擇SPSS 25.0統計學軟件，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；二元Logistic回歸方法分析pCR與3年DFS率和OS率的關系；采用K-M生存分析，Log Rank檢驗比較組間生存率的差異，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比

含鉑組的手術時長短于非含鉑組，出血量少于非含鉑組，含鉑組的并發癥發生率少于非含鉑組，含鉑組的病理完全緩解率、ORR高于非含鉑組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2、表3。

表2 兩組療效對比

表3 實體瘤療效對比[例（%）]

2.2 生存分析、pCR與預后的相關性分析

NAC后，完全緩解（CR）17例，部分緩解（PR）10例，疾病穩定（SD）14例，疾病進展（PD）5例，所有患者的pCR率、3年DFS率和OS率分別是30.4%、41.3%和56.5%。pCR患者的3年DFS率、OS率分別是64.3%、78.6%，高于非pCR患者的31.3%、46.9%（P＜0.05）；單因素χ2分析發現，pCR與患者3年DFS率與OS率均有關（P＜0.05），見表4。二元Logistic回歸分析發現，pCR是3年DFS率的獨立影響因素（β=1.376，SE=0.676，OR=3.960，95%CI：1.053，14.800，P=0.042），而不是3年OS率的獨立影響因素（β=1.424，SE=0.741，OR=3.691，95%CI=0.972，17.770，P=0.055）。46例患者中發生死亡 20例（pCR 3例，非pCR 17例），無病生存19例。全部患者無病生存時間11～36個月，中位無病生存時間為28.50個月，其中含鉑組為（31.15±6.40）個月，非含鉑組為（23.00±8.35）個月；含鉑組的3年DFS率為61.5%，非含鉑組為15.0%，見圖1。全部患者總生存時間16～44個月，中位總生存時間為36.00個月；其中含鉑組總生存時間為（36.73±3.65）個月，非含鉑組總生存時間為（29.60±8.95）個月；含鉑組的3年OS率為76.9%，非含鉑組的3年OS率為30.0%，見圖2。

圖1 兩組3年無病生存曲線

圖2 兩組總生存曲線

表4 pCR與預后的單因素分析[例（%）]

3 討論

目前，乳腺癌發病率逐漸增加，部分患者卻不幸診斷為TNBC。TNBC因其本身的生物特性，對內分泌及放療等局部治療手段不敏感，患者預后往往較差。然而，乳腺癌對NAC較敏感，其可以消滅微轉移灶，檢測癌細胞對藥物的反應，大大降低復發和轉移的概率[7-8]。根據2021年ESMO的發現，在NAC早期TNBC中加入卡鉑藥物，表明含鉑聯合方案對TNBC療效確切。

本研究發現，含鉑組的手術時長短于非含鉑組，出血量少于非含鉑組（P＜0.05），含鉑組3年無病生存時間與總生存時間均長于非含鉑組（P＜0.05），表明TP方案可以提高TNBC的近期療效及改善預后，TNBC對含鉑類聯合方案較敏感，療效確切。李莉等[9]發現，TNBC尚無確切的固定輔助治療方案，含鉑方案療效稍好于非含鉑方案；對于三藥聯合含鉑方案，予以對癥治療后該方法也是安全可行的。研究表明，在紫杉烷、蒽環類藥物聯合靶向新輔助治療方案中加入卡鉑可明顯提升pCR率，該方案似乎可增加TNBC患者的緩解率[10]。研究發現，相比非TNBC患者，TNBC患者pCR率顯著較高（P=0.034），但患者3年PFS率與3年OS率降低（P＜0.000 1）[11]。研究發現，pCR 患者的 DFS率和OS率比非pCR患者更高；在NAC中加入卡鉑可顯著改善TNBC患者亞組DFS率和OS率[12]。馬文玥等[13]發現局部晚期TNBC對PCb方案較敏感，客觀緩解率較高，該方案耐受性好，可作為優選治療方案。鑒于此，筆者認為，一線臨床醫生可通過提高pCR來改善TNBC預后，而pCR的提高可以選擇有效、足療程且低毒的鉑類聯合化療。此外，本研究所有患者均接受至少6個周期的化療，治療過程中均予以對癥治療且可耐受，這也就表明TP方案對TNBC患者是有效且安全的。同樣，潘炳坤等[14]發現，NAC聯合改良根治術明顯縮短手術時間、減少出血量和術后并發癥發生率，近期療效好，與本研究相符。

本文單因素分析發現，pCR與患者3年DFS率和OS率有關；pCR患者3年DFS率和OS率均優于非pCR者（P＜0.05）；二元Logistic回歸分析發現，pCR是3年DFS率的獨立影響因素（P=0.042），而不是3年OS率的獨立影響因素（P=0.055）。分析其原因為：（1）本研究患者例數較少、隨訪時間較短且數據結果可能存在偏倚；（2）NAC后非pCR患者較多。基于國內外多數研究發現，臨床推薦4～6個周期的NAC，患者pCR率較高且生存狀況更佳。鑒于此，筆者認為可以把pCR作為患者預后的獨立影響因素。多數研究發現，pCR與患者預后的相關性較強。Cortazar等[15]發現，pCR與患者預后之間的相關性在TNBC患者中最強，pCR患者的生存率提高。研究發現，NAC后pCR率為11.7%，pCR患者5年內DFS率（P=0.030）與OS率（P=0.042）均優于非pCR患者，pCR更常見于HER-2陽性與TNBC亞型乳腺癌，pCR患者的生存率顯著提高[16]。邊志杰等[17]在對113例NAC后TNBC患者回顧性分析中發現，pCR率是40.71%，pCR患者的5年預后優于非pCR患者。

本研究是一個單中心、小樣本回顧性研究，結果難免發生偏倚。根據2021年ESMO年會的發現，提醒臨床醫生仍需收集大量臨床資料開展隨機對照的前瞻性PCb方案研究，為未來乳腺癌治療提供寶貴借鑒。

綜上所述，三陰性乳腺癌對含鉑類聯合化療方案較敏感，患者近期療效及預后較好；pCR患者的預后較好，pCR是患者預后的獨立影響因素。TNBC治療應努力提高pCR，選擇合適、足療程的化療方案，注重個體化治療，切忌化療周期較長而耽誤手術最佳時機。