注射用血栓通臨床應(yīng)用的主動(dòng)監(jiān)測(cè)與合理性分析

宋媛媛 李 姮

1.江蘇省連云港市中醫(yī)院 南京中醫(yī)藥大學(xué)連云港附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇連云港 222000；2.江蘇省連云港市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中心，江蘇連云港 222000

注射用血栓通為連云港市中醫(yī)院臨床使用較多的中藥注射劑之一，主要成分是三七總皂苷。臨床上常用于心腦血管疾病（如急性腦梗死、冠心病）、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病（如糖尿病患者存在的不同微循環(huán)障礙）、骨科疾病（如急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、椎-基底動(dòng)脈供血不足、骨外傷輔助治療）、呼吸系統(tǒng)疾病（如慢性阻塞性肺疾病、肺動(dòng)脈高壓）等。該藥不僅在國(guó)內(nèi)研究甚多，國(guó)外亦是：Wang 等研究發(fā)現(xiàn)丹參酸凍干注射液聯(lián)合血栓通注射液對(duì)大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞再灌注模型的神經(jīng)保護(hù)作用十分有效；Wang 等研究發(fā)現(xiàn)血栓通可降低短暫性缺血大鼠模型急性腦損傷，通過(guò)多種途徑預(yù)防缺血性腦卒中。本研究基于醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS） 國(guó)家哨點(diǎn)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)，對(duì)連云港市中醫(yī)院2019年1月至12月使用注射用血栓通的1 688 例患者情況進(jìn)行系統(tǒng)研究，為臨床合理用藥和減少藥品不良反應(yīng) （adverse drug reaction，ADR）提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至12月連云港市中醫(yī)院收治住院并使用注射用血栓通[廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：19050713，19031205，18090405]治療的1688 例患者作研究對(duì)象。研究期間所有使用該藥物治療的患者均納入研究。

1.2 監(jiān)測(cè)方法

臨床藥師在哨點(diǎn)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（以下簡(jiǎn)稱系統(tǒng)）中填寫監(jiān)測(cè)計(jì)劃：監(jiān)測(cè)開(kāi)始時(shí)間2019年1月1日，結(jié)束時(shí)間2019年12月31日，全院科室均納入監(jiān)測(cè)，提取注射用血栓通用藥資料，包括患者的性別、年齡、住院科室、用藥原因、腎功能、用藥總劑量、療程、溶媒、合并用藥、藥品不良反應(yīng)并進(jìn)行分析。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①患者基本資料、過(guò)敏史、年齡、體重、科室分布、用藥原因；②用藥情況：用藥劑量、療程、給藥濃度、合并用藥等；③藥品不良反應(yīng)；④用藥合理性。

以注射用血栓通說(shuō)明書為依據(jù)，每次250～500 mg，用10%葡萄糖注射液250～500 ml 稀釋，靜脈滴注，每日1 次。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)使用指南》中藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)的五條標(biāo)準(zhǔn)，將關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”“很可能”或“肯定”者判定為注射用血栓通所致ADR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料

2019年1 月至12月住院使用注射用血栓通的患者1 688 例，其中男815 例，占比48.28%；女875例，占比51.72%；年齡5～96 歲，平均（63.08±18.86）歲，其中≥60 歲患者最多，共1 080 例；≤18 歲患者最少，共7例。

2.2 患者的藥物過(guò)敏史情況

1 688 例患者中有藥物過(guò)敏史者21 例，占比1.24%；其他1 667 例患者無(wú)過(guò)敏史。有過(guò)敏史的21 例患者，分別對(duì)注射用青霉素、注射用頭孢曲松、結(jié)核菌素純蛋白衍生物、注射用五水頭孢唑林、注射用頭孢地嗪、破傷風(fēng)抗毒素注射液、 注射用頭孢唑肟有過(guò)敏反應(yīng)；其中8 例患者對(duì)破傷風(fēng)抗毒素注射液有過(guò)敏反應(yīng)，5例患者對(duì)注射用頭孢唑肟有過(guò)敏反應(yīng)。

2.3 患者的科室分布

全院共有19 個(gè)臨床科室，使用注射用血栓通的患者分布在16 個(gè)科室，占全院臨床科室總數(shù)的84.21%。其中腦病科、骨傷科、腎病科用量最多，婦科、疼痛科、呼吸科用量最少。

2.4 患者的原患疾病分析

1 688 例患者中原患疾病主要是腦梗死等腦血管疾病；骨折、膝關(guān)節(jié)損傷等骨科疾病；慢性腎炎等腎臟疾病；糖尿病等內(nèi)分泌疾病。

2.5 用藥情況

2.5.1 用法用量及療程 1 688 例患者均采用每日1 次靜脈滴注給藥，用藥劑量150～600 mg/次，其中300、450、500 mg/次居多，分別占比39.39%、14.45%、39.34%。用藥療程1～38 d，平均使用療程（8.00±5.28）d（表1）。

表1 用藥日劑量及療程分布

2.5.2 溶媒選擇 使用6 種溶媒與注射用血栓通配伍：0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、木糖醇注射液、果糖注射液、果糖氯化鈉注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液。1 688 例患者中1 559 例溶媒為0.9%氯化鈉注射液，用量最多，占比92.42%，5 例溶媒為5%葡萄糖氯化鈉注射液，用量最少，占比0.3%。配伍溶媒體積100 ml 僅1 例，其他均使用250 ml。

2.5.3 聯(lián)合用藥情況 1 688 例患者總共聯(lián)合用藥130種，患者最多聯(lián)合用藥17 種，僅6 例單獨(dú)使用。其中聯(lián)合使用頻率最高的前10 種為：阿司匹林腸溶膠囊、瑞舒伐他汀鈣片、氫氯吡格雷片、注射用乙酰谷酰胺、阿托伐他汀鈣膠囊、注射用尼麥角林、厄貝沙坦片、依達(dá)拉奉注射液、硝苯地平緩釋片Ⅱ、曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液、奧扎格雷鈉氯化鈉注射液。

2.6 藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況

1688 例患者中監(jiān)測(cè)到發(fā)生ADR7 例，發(fā)生率0.41%，2 例為新的ADR，無(wú)嚴(yán)重ADR。涉及3 個(gè)生產(chǎn)批號(hào)：19050713（4 例）、18090405（1 例）、19031205（2 例）（表2）。

表2 藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.7 合理用藥評(píng)價(jià)

注射用血栓通各項(xiàng)用藥評(píng)價(jià)均出現(xiàn)不合理情況，不合理使用例數(shù)為478 例，占總病例數(shù)28.32%，其中占比最高的是超適應(yīng)證用藥（11.26%），其次是療程過(guò)長(zhǎng)（11.14%）（表3）。

表3 合理用藥評(píng)價(jià)表

3 討論

3.1 藥品不良反應(yīng)分析

1 688 例患者中監(jiān)測(cè)到發(fā)生ADR 7 例，發(fā)生率為0.4%。最早ADR 發(fā)生在首次用藥后20 min 左右，最遲發(fā)生在第7 天。臨床表現(xiàn)：皮膚以及附件損害（3例）、心律失常（2 例）、胃腸道損害（1 例）、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)（1例）。6 例患者為60 歲以上，另有1 例接近60 歲，7位患者既往均無(wú)過(guò)敏史。研究發(fā)現(xiàn)老年人身體機(jī)能減退，出現(xiàn)衰弱的可能性升高。心腦血管疾病患者的衰弱患病率大約是普通人群的3 倍，衰弱患者與正常人相比體內(nèi)生理儲(chǔ)備下降幅度更大，且體內(nèi)平衡機(jī)制開(kāi)始衰退，增加ADR 發(fā)生率。輸液時(shí)滴注速度不適宜可能會(huì)引起輸液反應(yīng)，如胸悶、心律失常等，推測(cè)心率加快、胸悶、胃反酸不適可能是因?yàn)榈嗡佥^快。滴注速度監(jiān)測(cè)系統(tǒng)里未有詳細(xì)記錄，且注射用血栓通說(shuō)明書中沒(méi)有具體要求。正常成人適宜滴速范圍30～40 滴/min，輸液時(shí)滴注速度不適宜可能引起輸液反應(yīng)，尤其是體質(zhì)虛弱者或敏感者。但因?yàn)楸O(jiān)測(cè)系統(tǒng)未記錄滴注速度，所以暫時(shí)無(wú)法確證。7 例ADR 患者均根據(jù)臨床需要聯(lián)用中藥注射劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)液、調(diào)脂藥、抗凝血藥、抗感染藥等，聯(lián)合用藥品1～8 種，ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨聯(lián)合用藥品種數(shù)的增加而升高。涉及ADR 的藥品為同一生產(chǎn)廠家的4 個(gè)不同的生產(chǎn)批號(hào)，說(shuō)明不同生產(chǎn)批次間存在的質(zhì)量差異可能也是產(chǎn)生ADR 的因素。以上說(shuō)明ADR 的發(fā)生與年齡、聯(lián)合用藥、藥品生產(chǎn)批次有關(guān)。

3.2 不合理用藥分析

注射用血栓通不合理用藥比例較高的是用藥療程過(guò)長(zhǎng)和超適應(yīng)證用藥。如腸梗阻、帕金森、燒/燙傷等疾病，不符合說(shuō)明書且無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)作為循證依據(jù)，判定為超適應(yīng)證用藥。超適應(yīng)證用藥極易導(dǎo)致中藥注射劑濫用，同時(shí)醫(yī)生在使用時(shí)不遵循中醫(yī)理論的濫用也會(huì)提高用藥風(fēng)險(xiǎn)性。188 例患者連續(xù)用藥療程超過(guò)15 d，占比11%。用量過(guò)多和用藥療程過(guò)長(zhǎng)都會(huì)使藥物體內(nèi)蓄積，不僅不能提高療效，還可能給患者增加ADR 風(fēng)險(xiǎn)和不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。13 例患者分別聯(lián)合使用了注射用丹參多酚酸鹽、 銀杏葉提取物注射液、舒血寧注射液、 疏血通注射液等功效相似的藥物，屬于重復(fù)用藥，易使劑量相加，ADR 增加，作用與毒副作用增強(qiáng)。溶媒使用不合理主要表現(xiàn)為用量少和選擇不當(dāng)。69 例患者溶媒選擇不當(dāng)，選用木糖醇注射液、果糖注射液、果糖氯化鈉注射液，占比4.09%。注射用血栓通配伍后隨著時(shí)間的延長(zhǎng)不溶性微粒增多，配伍好的溶液使用時(shí)間不超過(guò)6 h；若與0.9%氯化鈉注射液配伍則不要超過(guò)4 h。1 例患者溶媒用量?jī)H有100 ml，溶媒用量過(guò)少使溶液濃度升高，中藥注射劑的濃度越高微粒數(shù)越多，如果微粒數(shù)超標(biāo)，尤其是不溶性微粒過(guò)多會(huì)造成局部血管堵塞、靜脈炎、熱原樣反應(yīng)等，增加了ADR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 合理用藥改進(jìn)措施

結(jié)合醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)監(jiān)測(cè)分析，對(duì)不合理用藥進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)程度分級(jí)。用藥療程長(zhǎng)、劑量大為不合理用藥低風(fēng)險(xiǎn)；用藥濃度高、溶媒選擇不當(dāng)為不合理用藥中風(fēng)險(xiǎn)；聯(lián)用功效相似藥物為不合理用藥高風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于低中風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，定期通報(bào)臨床科室ADR 及不合理用藥情況，并開(kāi)展合理用藥專題培訓(xùn)；臨床藥師日常工作中加強(qiáng)與醫(yī)生溝通，及時(shí)傳達(dá)用藥安全知識(shí)，為臨床提供專業(yè)技術(shù)咨詢和藥學(xué)會(huì)診，提高醫(yī)護(hù)人員的整體認(rèn)識(shí)并做好相關(guān)記錄；在醫(yī)院信息管理系統(tǒng)中進(jìn)行事前警示，如超濃度或溶媒不當(dāng)事前提醒；高風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)在此基礎(chǔ)上，建議醫(yī)院信息系統(tǒng)強(qiáng)制攔截，不予開(kāi)出醫(yī)囑，如臨床確需使用，請(qǐng)多學(xué)科會(huì)診后方可執(zhí)行；針對(duì)低中高不同風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，制訂各不相同的獎(jiǎng)懲措施，納入臨床科室績(jī)效考核，如臨床科室未出現(xiàn)不合理用藥，可予以適當(dāng)獎(jiǎng)勵(lì)；某醫(yī)生多次出現(xiàn)上述不合理用藥情況，可停用其注射用血栓通處方權(quán)，待其重新培訓(xùn)并改正后方可恢復(fù)等。依據(jù)不合理用藥風(fēng)險(xiǎn)程度分級(jí)采取多種措施促進(jìn)醫(yī)院合理用藥。

綜上所述，連云港市中醫(yī)院注射用血栓通臨床使用廣泛，特別在中老年人群中，用藥療程長(zhǎng)，聯(lián)合用藥品種多，ADR 發(fā)生涉及多種因素。臨床用藥存在不合理現(xiàn)象，應(yīng)采取多種措施避免或降低超適應(yīng)證用藥、療程不適宜、重復(fù)用藥等不合理用藥現(xiàn)象。臨床藥師應(yīng)根據(jù)不合理用藥分析結(jié)果對(duì)臨床醫(yī)生進(jìn)行專項(xiàng)用藥指導(dǎo)、完善用藥監(jiān)測(cè)，加強(qiáng)中藥注射劑的使用管理，確保臨床用藥安全、有效。