羥氯喹聯合小劑量阿司匹林對未分化結締組織病合并復發性流產患者妊娠結局的影響

李思吟，劉毅

(1.四川大學華西醫院風濕免疫科，四川 成都 620041；2.綿陽市中心醫院風濕免疫科，四川 綿陽 621000)

未分化結締組織病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)是一種臨床常見的結締組織病(CTD)，以育齡期女性多見。大量研究[1-2]顯示，UCTD患者出現復發性流產(recurrent spontaneous abortion,RSA)、先兆子癇、宮內發育遲滯、早產及小于胎齡兒的風險增加。作為治療CTD的經典基礎用藥，羥氯喹(HCQ)因其具有調節免疫及良好的安全性在妊娠期得到廣泛使用。另外，基于UCTD與系統性紅斑狼瘡(SLE) +/- 抗磷脂抗體綜合征(APS)具有相似胎盤血管血栓形成的發病機制，阿司匹林目前也被廣泛應用于CTD患者妊娠期的治療。目前已有使用HCQ聯合阿司匹林治療UCTD合并RSA臨床研究，但尚未有結局報道[3]。但在臨床中，UCTD患者可能會因用藥顧慮而拒絕藥物治療，常引起不良妊娠結局。本研究擬通過觀察UCTD合并RSA患者妊娠期使用HCQ聯合小劑量阿司匹林治療，研究其臨床癥狀的轉歸、妊娠并發癥發生率、不良妊娠結局發生率及安全性等問題。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2020年1月至2021年6月于綿陽市中心醫院風濕免疫科門診收治的60例妊娠期UCTD合并RSA患者作為研究對象，以妊娠結束為研究終點。診斷標準：UCTD目前缺乏統一的診斷標準，臨床上目前多采用Masco提出的定義(患者至少存在一種CTD相關的癥狀和體征，同時有自身免疫病的血清學證據，但不符合任一確定CTD的分類標準)。RSA是發生3次或3次以上妊娠28周之前的妊娠丟失；但目前多數專家認為如果已經發生了兩次妊娠丟失就應當引起關注，傾向于把發生兩次及以上的流產即定義為RSA[4]。本研究中選擇發生兩次及以上的流產患者。納入標準：(1)患者有兩次以上小于12周的流產史，目前處于孕早期，符合UCTD診斷；就診時至少有關節腫痛、光過敏、皮疹、雷諾現象、脫發、乏力、血小板減少、白細胞減少等中一項表現；(2)患者了解本次研究，簽署協議加入研究；(3)患者及其丈夫均無家族遺傳病史；(4)患者以及丈夫染色體正常，無染色體疾病；(5)患者可接受羥氯喹、小劑量阿司匹林藥物治療，無過敏反應等。排除標準：(1)既往有高血壓、冠心病、糖尿病史患者；(2)肝腎功能疾病患者；(3)甲狀腺功能異常患者；(4)妊娠不足4周或大于12周患者；(5)依從性差患者；(6)妊娠并發癥嚴重患者等。本研究獲得醫學倫理審核批準。

1.2 方法

根據患者是否接受治療分為對照組和治療組，每組各30例。對照組患者未使用任何藥物治療；治療組患者接受HCQ 400 mg/d(上海上藥中西制藥有限公司)聯合小劑量阿司匹林100 mg/d(拜耳醫藥保健有限公司)治療。研究期間因染色體異常及其他明確原因引起部分研究對象流產，最后完成研究者為對照組25例，治療組28例。

1.3 觀察指標

(1)臨床癥狀緩解情況：顯著改善-患者關節腫痛、口腔潰瘍、脫發、乏力、皮疹等癥狀消失；部分改善-患者關節腫痛、口腔潰瘍、脫發、乏力、皮疹等癥狀改善；無改善-患者關節腫痛、口腔潰瘍、脫發、乏力、皮疹等癥狀未見改善。總改善率=(顯著改善+部分好轉)例數/總例數。(2)記錄并比較兩組患者妊娠期并發癥情況，包括妊娠高血壓、羊水減少、胎膜早破、胎盤前置等。(3)觀察比較兩組不良妊娠結局發生率，包括孕婦流產率、胎兒宮內發育遲滯率、早產率、小于胎齡兒發生率等。(4)比較兩組新生兒平均Apgar評分及體重情況。(5)記錄并比較兩組不良反應：觀察有無皮疹、血小板減少、出血傾向等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 患者基線情況比較

兩組患者平均年齡、流產次數、就診孕周比較，差異均無統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線情況比較

2.2 兩組患者臨床癥狀緩解情況比較

治療組總改善率為93.33%，對照組為73.33%，治療組總改善率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀緩解比較[n(%)]

2.3 兩組患者妊娠期并發癥發生率比較

治療組妊娠期并發癥發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者妊娠期并發癥發生率比較[n(%)]

2.4 兩組不良妊娠結局發生率比較

治療組不良妊娠結局發生率(10.71%)低于對照組患者(36.00%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良妊娠結局發生率比較[n(%)]

2.5 兩組新生兒Apgar評分比較

治療組新生兒平均Apgar評分高于對照組，且平均體重也高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組新生兒情況比較

2.6 藥物安全性觀察

對照組無不良反應，治療組1例皮疹(3.33%)，組間比較差異無統計學意義(χ2=1.017，P=0.313)。

3 討論

復發性流產的發病原因不明，有相關研究表明，在明確原因的復發性流產中，有大約1/3與自身免疫有關。有學者[5]在1 210名既往無風濕病病史的早期妊娠婦女中發現，相較于系統性紅斑狼瘡(SLE)等既往關注較多的結締組織病，合并UCTD的孕婦高達 2.5%，提示UCTD在育齡期女性比其他確定的結締組織病更為常見。

HCQ具有抗炎調節機體免疫、保護血管內皮、預防血栓的作用，且具有較好的藥物穩定性及安全性[6-7]，在有CTD基礎的育齡期女性中得到廣泛的使用，也得到了各大指南的推薦。HCQ可通過抑制花生四烯酸途徑、巨噬細胞以及T細胞的炎癥途徑協助Th2系統占據優勢的正常妊娠免疫環境，還可以通過花生四烯酸途徑抑制血小板聚集，改善動脈壁彈性，減少血流阻力；激活細胞外信號調節激酶5，直接保護血管內皮[8-9]。也有臨床研究[10]顯示，HCQ能夠延遲SLE的發作，并且降低妊娠期SLE患者疾病復發的風險。另有病例對照研究[11]表明，在攜帶抗SSA和SSB抗體的SLE母親中，懷孕期間使用HCQ可能會降低胎兒發生先天性心臟傳導阻滯的風險。但需要注意的是，羥氯喹起效較慢，需用藥2～3個月才有所作用，因而很多專家認為CTD患者在使用羥氯喹2～3個月后懷孕更為安全。盡管如此，但由于大多數的UCTD本身僅有輕微的臨床癥狀或輕度的血常規異常，且目前并未在備孕期常規開展關于CTD的篩查，使得很難在第一時間發現CTD的存在并予以及時的干預。

阿司匹林同時具有抗炎及抗栓的作用,可通過環氧化酶2的乙酰化誘導花生四烯酸觸發脂蛋白(ATL)的產生，ATL可抗炎并起抗氧化劑和免疫調節劑的作用,并可抑制血栓素A2的合成進而阻止血小板聚集、發揮抗血栓的作用[12]。臨床研究發現，妊娠期UCTD合并RSA患者血液具有明顯高凝現象，若不及時控制容易引發血栓，危及患者及胎兒安全。多項研究[13-14]指出小劑量阿司匹林(75～100 mg/d)對復發性流產患者具有較好臨床效果，可抑制妊娠期UCTD合并RSA患者血流高凝狀態，較好為胚胎組織提供血氧供應，保證胎兒安全，降低流產風險。

在本次研究中，治療組臨床癥狀的總改善率高于對照組，但大部分對照組患者的臨床癥狀即使沒有用藥也可自行緩解。有文獻[15]報道，妊娠可致約1/4的UCTD病情復發。另外，隨著孕周的增加，UCTD轉化為其他明確的結締組織病類型如SLE、干燥綜合征、系統性硬化癥、類風濕關節炎等的發病風險也會有所增加。而本次研究中的患者臨床癥狀大多能改善，考慮與入組患者癥狀較輕、樣本量較小有關。此外，UCTD患者在妊娠過程中也有可能出現嚴重并發癥，如血小板進行性減少、血管炎、肌炎、間質性肺炎等。在本次研究中，兩組患者各有1例出現血小板減少，但均在孕晚期出現，且血小板未低于70×109/L，未作特殊處理。妊娠期并發癥主要涉及妊娠高血壓、胎盤前置、胎膜早破和羊水減少，治療組并發癥的發生率(7.14%)低于對照組患者(32.00%)，且治療組的妊娠高血壓發生在35周后，對照組的妊娠高血壓發生在30周之前，既往文獻[16]提示小劑量的阿司匹林可能會使患者預防妊娠高血壓受益。可見羥氯喹聯合小劑量阿司匹林可降低UCTD合并RSA患者并發癥發生率，更好保證產婦安全。

在妊娠結局方面，一項以UCTD孕婦的為研究對象的病例對照研究[17]顯示，UCTD患者發生RSA約占9.5%，而正常對照組的發生率為1.2%(P<0.05)。因本病流產的患者治療組1例，對照組3例，對照組的流產率為10%，與文獻結果類似，提示RSA可能是UCTD患者一個常見且重要的臨床表現。既往文獻[18]中提示單獨使用HCQ的CTD患者與未使用的患者相比，妊娠結局并沒有明顯差異，但在本組研究在使用HCQ的基礎上聯合使用了阿司匹林，對照組不良妊娠發生率為36.00%，治療組為10.71%，治療組的妊娠結局優于對照組，差異有統計學意義。觀察組新生兒平均Apgar評分高于對照組，且平均體重也高于對照組(P<0.05)，可能提示HCQ聯合阿司匹林可以更好的改善RSA合并UCTD患者的妊娠結局。整個研究中觀察組只有1例患者服用后出現皮疹，停用HCQ后皮疹消失，提示HCQ聯合阿司匹林具有較為良好的安全性。

綜上所述，HCQ聯合小劑量阿司匹林可較好改善UCTD合并RSA患者的臨床癥狀轉歸，妊娠并發癥以及不良妊娠結局，且具有較好的安全性，值得臨床推廣。但本研究樣本數量較小，具有一定局限性，可進一步擴大樣本含量進行研究，以提升研究數據可靠性。