兒童川崎病與多系統炎癥綜合征的比較

陳莉莉 陳全景

湖北醫藥學院附屬醫院國藥東風總醫院兒科，湖北十堰 442000

川崎病（Kawasaki disease，KD）和兒童多系統炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）都是涉及多個器官系統的自身免疫性高炎性疾病，兩者在臨床表現及器官受累方面都有相似之處，了解兩者之間的細微差異對于做出準確診斷至關重要。川崎病的診斷及治療方法已經確立，而MIS-C 的診斷和治療方案正在研究并不斷更新中。因此詳細的病史采集和實驗室標志物分析對指導臨床醫生區分這兩種疾病至關重要。

自2020 年4 月英國的1 份報告以來，Jones 等發現了與新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus disease，COVID-19）相關的川崎病，并率先報道了特殊的臨床表現，可能是伴有多器官功能障礙的高炎性綜合征、伴心肌受累、巨噬細胞活化綜合征體征，也有與新型冠狀病毒感染相關的KD 或KD 樣疾病的兒童病例，以不典型KD、KD 休克綜合征或中毒性休克綜合征為特征，突出胃腸道癥狀而不是呼吸道癥狀。新型冠狀病毒感染與KD 相關并不意外，因為病毒被認為是KD 的觸發因素。此后其他研究者也陸續報告了類似疾病特征的患者，該臨床疾病被不同定義為“川崎病樣疾病”“與COVID-19暫時相關的兒童多系統炎癥綜合征”和“兒童多系統炎癥綜合征（MIS-C）”，目前，全球名稱較為統一的名稱為“兒童多系統炎癥綜合征（MIS-C）”。

1 流行病學

MIS-C 病例流行曲線的峰值跟隨COVID-19 的峰值，大約間隔4～6 周，這表明MIS-C 可能是感染后的延遲表現，Carbajal 等最近的一份報告進一步支持了這種聯系，顯示了法國MIS-C 病例的上升和下降與法國第一波新型冠狀病毒肺炎疫情的上升和下降之間存在很大的滯后。MIS-C 一般發生在感染COVID-19 的兒童中，占比小于1%，比較罕見。患有新型冠狀病毒肺炎的患兒被診斷為MIS-C，通常年齡KD 大，發生的群體主要是西班牙和非洲裔兒童，其占比高達40%，而KD 在亞裔兒童中更為常見。這些流行病學差異和家族史偏好表明，KD 和MIS-C 是獨立的個體。

2 發病機制

MIS-C 主要表現為先天和適應性免疫細胞的細胞因子風暴，新型冠狀病毒可能是一種觸發因子或免疫調節因子。Buonsenso 等認為其可能的機制為脫落后的COVID-19 病毒顆粒停留于心肌細胞在內的受感染組織中，導致了一種分子模擬形式，包括抗體或T 細胞對感染細胞表達的病毒抗原進行識別，病毒超抗原片段誘導的免疫復合物的形成和過度炎性反應的激活，導致過度炎性免疫反應。McMurray 等發現，在MIS-C 中，當免疫系統試圖清除體內的病毒顆粒時，就會發生炎性反應。γ 干擾素（gamma interferon，IFN-γ）的激活可使組織中人類白細胞抗原遞增，導致更“致敏”的免疫反應。白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）和IFN-γ 通路的激活導致CD8細胞毒性T 細胞反應，它遷移到心臟和其他器官并破壞病毒駐留的組織。刺激CD8細胞毒性T 細胞炎性反應介質的釋放也可導致骨髓中的病毒抑制和血小板活化。

KD 是一種急性全身性血管炎性反應綜合征，主要累及5 歲以下兒童，常累及冠狀動脈中、小血管。KD 通常是一種自限性疾病，及時處理是預防心臟后遺癥的基礎。Rowley 等發現，KD 的發病機制與遺傳易感兒童對環境或感染觸發器的過度免疫反應，或與先前的病毒感染引起的中等動脈（包括冠狀動脈）的急性血管炎有關。KD 中免疫復合物的形成標志著單核細胞和巨噬細胞的增生，導致中性粒細胞增多。由免疫復合物引起的嚴重炎性反應會觸發細胞因子的釋放，導致器官損傷。免疫復合物產生的相同信號也會觸發反應性血小板減少，提高血小板計數。除了免疫復合物反應，Kim 等也表明免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）在KD 中發揮作用，IgA 水平升高與冠狀動脈受累率相關。

3 MIS-C 與KD 的診斷與主要區別

KD 是根據臨床標準診斷的，詳盡的病史和體格檢查是必不可少的，因為KD 的特征性臨床特征可能不會同時出現。基于2017 年美國心臟學會《川崎病的診斷、治療和長期管理》，診斷KD 的經典臨床標準要求發熱≥5d，臨床特征≥4/5；或僅發熱4 天且存在臨床標準≥4（特別是存在手腳發紅和腫脹時）也可以診斷；一些經驗豐富的臨床醫生，根據臨床表現，僅發熱3d 也可以診斷KD。如果患者發燒至少5d，并且有2～3 項臨床特征或超聲心動圖異常，則KD 被歸類為不完全性。被診斷患有川崎病休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrom，KDSS）的患者臨床表現與KD 相似，以低血壓、休克為征象。

世界衛生組織公布的MIS-C 診斷標準要求年齡＜19 歲的患者近期或當前有感染或暴露于COVID-19病毒的病史、發熱、炎癥因子升高，并至少有兩種多系統累及的跡象。對MIS-C 診斷的評估必須包括對其他可能原因的研究，該病與COVID-19 病毒感染暫時相關，在COVID-19 病例最高發病率后2～6 周就報告了聚集性病例，通常發生在COVID-19疾病負擔嚴重的地區；在MIS-C 中，癥狀出現的時間是可變的，從急性COVID-19 感染到出現MIS-C癥狀通常持續2～6 周。然而，在急性感染后6 周以上的MIS-C 病例在文獻中也有報道。

盡管MIS-C 與KD 在臨床癥狀上存在一定程度的重疊，但仍有一些重要的比較特征值得注意，見表1。大約5%的KD 患者發展為心血管休克，并需要臨床支持，而超過50%的MIS-C 患者發生心源性休克并需要ICU 治療。此外，Shulman發現發生休克并需要升壓藥支持的MIS-C 患者往往是年齡較大的兒童和青少年（平均年齡10 歲）。大約80%的KD 患者年齡低于5 歲，大多數患者在診斷時不到1歲。MIS-C 患者的炎癥因子水平明顯高于KD 患者。KD 和MIS-C 的種族優勢也不同，非洲裔和西班牙裔更可能被診斷患有MIS-C，而亞裔更可能被診斷患有KD，這可能表明MIS-C 與KD 之間存在明顯的遺傳傾向。雖然MIS-C 患者可發生冠狀動脈瘤，但MIS-C 出現冠狀動脈異常率（8%）通常低于KD患者（25%）。與KD 患者相比，MIS-C 患者的射血分數更低。這些差異表明MIS-C 可能是一種不同于KD 的過度炎性疾病。

表1 KD 與MIS-C 的比較

4 器官系統受累和臨床表現

4.1 心血管系統

與KD 相關的心血管癥狀是許多國家兒童獲得性心臟病的主要原因。KD 若未經積極治療，很容易發生冠狀動脈瘤。盡管動脈瘤形成的確切機制尚不清楚，但可能與引發炎性反應的免疫復合體有關。KD 冠狀動脈動脈瘤的病理過程包括伴有中性粒細胞反應的壞死性動脈炎、伴有各種白細胞向動脈壁遷移的亞急性或慢性動脈炎性反應以及炎性反應引起的動脈管腔組織增生。靜脈注射免疫球蛋白可阻斷KD 形成的免疫復合物，從而降低心外膜損傷和冠狀動脈動脈瘤的風險，持續的炎性反應也會使KD患者面臨心肌炎和心包炎的風險。

MIS-C 最常見的心血管并發癥是心室功能不全，但也可能發生冠狀動脈擴張或動脈瘤和心包積液。Feldstein 等在一項對503 名接受MIS-C 治療的住院患者研究中，34.2%的患者左心室功能下降，左心室射血分數降低。對于大多數患者來說，心功能不全是輕微的，可以通過治療迅速恢復。腦鈉肽升高和肌鈣蛋白水平升高也是MIS-C 常見的表現。心電圖異常包括房性和室性心動過速、心臟傳導阻滯、孤立性ST 段改變、Q-T 延長和T 波異常。高達15%的KD 患者會出現動脈瘤，但在MIS-C 患者中則要少得多。MIS-C 可導致低血壓和血流動力學不穩定，導致心源性和（或）分布性休克。這些患者可能需要服用升壓藥，在極少數情況下需要體外機械通氣，但MIS-C 的心力衰竭癥狀對治療有很好的反應。

4.2 呼吸系統

KD 通常沒有肺部癥狀，但病毒感染可能會導致咳嗽和咽部充血，但在KD 急性期少見肺部受累。對于MIS-C，呼吸系統受累通常包括呼吸功能不全、胸腔積液和對補充氧氣有反應的肺浸潤，一些患者甚至可能發展到需要有創性呼吸支持。

4.3 消化系統

KD 和MIS-C 都有嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀，但MIS-C 的胃腸道癥狀比KD 更常見，這可能與胃腸道組織中病毒載量增加有關。Feldstein 等在一項對MIS-C 患者的研究中，胃腸道受累是僅次于心血管系統的第二大最常受累的器官系統。KD 的胃腸道癥狀通常發生在KD 的標志性體征出現之前，這可能會導致診斷和治療的延誤。胃腸道癥狀是否存在，有助于對二者進行區分。腹部影像表現多種多樣，包括肝大、脾大、腸系膜炎、腹水、回腸炎、膽囊炎或闌尾炎，通常無特異性。

4.4 血液系統

高凝狀態在KD 和MIS-C 患者中均存在，但更常見于MIS-C。高凝狀態會導致并發癥，包括深靜脈血栓形成和肺栓塞。Klok 等報道，患有MIS-C的兒童會出現高凝狀態并伴有血管血栓形成。凝血酶原時間和國際標準化比值延長，活化部分凝血活酶時間升高，D-二聚體水平和低抗凝血酶Ⅲ。這些異常可導致彌散性血管內血栓形成、靜脈和動脈血栓以及肺栓塞。因此，許多患有MIS-C 的患者接受抗凝治療，包括阿司匹林和依諾肝素。大劑量阿司匹林聯合華法林或依諾肝素是治療嚴重冠狀動脈瘤的常用方法。

4.5 皮膚、黏膜及淋巴結

KD 的特征包括斑丘疹、黏膜皮膚潰瘍（包括裂開的紅唇）和草莓狀紅舌。患者大多黏膜皮膚受累，斑丘疹和頸部淋巴結也曾在MIS-C 中報道。手掌和腳底的紅斑以及手腳水腫比較常見，頸部淋巴結＞1.5cm 是診斷標準之一，通常不損害角膜緣的雙側非滲出性結膜炎也是KD 的典型癥狀。Kim 等研究表明，大多數MIS-C 患者也可能符合川崎病或非典型KD 的標準。這顯然是區分這兩種疾病具有挑戰性的主要原因之一。

4.6 其他系統

少數患者有急性腎損傷，神經系統并發癥更少，腦部疾病也有報道。據報道，KD 的神經學癥狀包括感覺神經性聽力損失、面部癱瘓、嚴重易怒和無菌性腦膜炎。關節炎及漿膜炎在MIS-C 和KD 患者中也有報道。

5 結論

MIS-C 是一種罕見的兒科過度炎性疾病，許多兒童可能表現出與KD 重疊的臨床特征。患有MIS-C的兒童和KD 兒童之間的顯著差異包括發病年齡較大、嚴重的心肌損害、嚴重的炎性反應，以及非洲裔和西班牙裔兒童的發病率較高。但如何確定MIS-C 的診斷標準，仍然是一個嚴峻的挑戰。目前對患有MIS-C 兒童的治療模式通常與KD 類似。大多數MIS-C 患者使用免疫調節劑如靜脈注射免疫球蛋白和糖皮質激素作為一線藥物進行治療，在難治性病例中，通常使用IL-1 和腫瘤壞死因子-α 受體拮抗劑等生物制劑。治療中最重要的是迅速識別MIS-C 并開始治療，因為其可能會出現致命的并發癥，如巨噬細胞激活綜合征，可涉及多個系統的感染和損傷，因此需要多學科醫生的合作。兒童和青少年的MIS-C 后遺癥情況，尤其是心血管疾病，目前仍不清楚。因此，需要長期隨訪和更多的研究來提高對這種新型的兒科過度炎癥綜合征的認識。近年來，隨著對該疾病的認識不斷深入，也引起了研究者的極大興趣，目前正在努力確定其診斷標準、預后因素、治療方法和遠期療效。目前大多數研究發現MIS-C 多發生在COVID-19 感染后患兒，因此COVID-19 mRNA 疫苗接種在控制大流行方面仍然是安全和關鍵的。但對于MIS-C 而言，預防仍需進一步加強，同時需要完善兒童COVID-19 疫苗的研發和應用，有利于疫情防控。

簡而言之，KD 和MIS-C 是累及多個器官系統的自身免疫和高度炎性狀態。對MIS-C 長期后遺癥的調查正在進行中，需要一個多學科團隊來簡化受這種疾病影響的兒童的管理、治療和隨訪。