食管鱗狀細胞癌免疫治療及靶向治療新進展

陳 瑋 吳夢瑤 李亞虎 陶 敏

蘇州大學附屬第一醫院腫瘤科，江蘇蘇州 215006

食管癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率分別位居全部惡性腫瘤的第7 位和第6 位。中國是食管癌發病風險最高的地區之一，90%以上的食管癌為鱗癌，整體5 年生存率不到30%。對于早期食管癌患者來說，手術治療效果較好。而對于局部晚期的食管癌患者，單純手術治療的效果有限，術后復發和轉移的發生率較高。目前已經有多項研究證實了免疫治療在食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中的良好治療效果且已進入多個指南推薦，而靶向治療發展相對緩慢。本文就近來食管癌免疫及靶向治療方面新進展進行綜述。

1 免疫治療

程序性死亡受體（programmed cell death protein 1，PD-1）高表達于T 細胞、B 細胞和NK 細胞。正常情況下，PD-1 通過調節外周組織中T 細胞的分化方向進而調控機體對外來或自身抗原的免疫應答反應，防止免疫過激的發生。程序性死亡受體-配體1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）在多種惡性腫瘤中都有過度表達，包括黑色素瘤、肺癌、食管癌、胃癌、結腸癌等。腫瘤細胞上的PD-L1與T 細胞上的PD-1 受體相互作用，阻止T 細胞的激活和增生，從而誘導T 細胞凋亡。常見的免疫檢查點抑制劑包括PD-1/PD-L1 和伊匹木單抗（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑，目前食管癌的治療主要以 PD-1 抑制劑為主。

1.1 帕博利珠單抗（Pembrolizumab）

1.1.1 新輔助放化療聯合免疫治療 PALACE-1研究由李鶴成教授牽頭開展，納入20 例可切除的ESCC 患者，患者接受新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）聯合帕博利珠單抗。所有患者均發生了與治療相關的不良事件（adverse events，AEs）。除去1 例患者術前治療完成后因肝轉移進展，另1 例患者在等待手術時因食管大出血死亡，最終共18 例患者接受了手術。10 例患者（10/18，56%）在原發腫瘤和淋巴結中均有病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）。既往研究顯示，盡管nCRT 可顯著提高pCR 率，但無法改善總生存期（overall survival，OS）。因此，第二階段的多中心研究正在進行中（NCT04807673），以進一步證實療效。

1.1.2 保守治療 既往一線化療后，晚期食管癌患者預后較差，治療選擇有限。KEYNOTE-181 研究納入既往接受至少一種治療后疾病進展的晚期或轉移性ESCC 或腺癌患者，隨機分為帕博利珠單抗或研究者選擇的化療。研究發現，在PD-L1 聯合陽性分數（combined positive score，CPS）≥10 的晚期食管癌患者中，與化療相比，帕博利珠單抗作為二線治療延長了總生存期（中位OS，9.3 個月6.7 個月）且不良反應更低。基于此，2020 年6 月，我國國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準了其用于PD-L1 CPS≥10、既往一線全身治療失敗的、局部晚期或轉移性ESCC 的治療。

KEYNOTE-590 是首個證實免疫聯合化療一線治療晚期食管癌顯著優于化療的Ⅲ期臨床研究。2021 年美國臨床學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）正式發布KEYNOTE-590 的中國人群數據分析結果，在107 例中國食管癌患者（ESCC 占比98.1%）中，與單純化療相比，聯合治療降低了49%的死亡風險。兩組患者的ORR 分別為37.3%20.0%。基于以上研究結果，NMPA在2021 年9 月批準了帕博利珠單抗聯合化療用于局部晚期不可切除或轉移性食管或胃食管結合部癌（gastro-oesophageal junction cancer，GEJC）患者的一線治療，成為首個在國內獲批一線治療食管癌全人群的PD-1 單抗。

1.2 納武利尤單抗（Nivolumab）

1.2.1 輔助治療 來自荷蘭的CROSS 研究和我國學者主導的NEOCRTEC5010 研究結果顯示，術前nCRT 后序貫手術治療是目前可切除局部晚期食管癌獲益證據最強的治療方案，但患者術后仍有一定概率復發。Kelly 等立足臨床需求，研究納入接受過nCRT 序貫手術、達到R0 切除但術后有病理殘留的可切除局部晚期食管癌/GEJC 患者，以評估納武利尤單抗對于此類患者的療效與安全性。2021 歐洲腫瘤學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會上，CheckMate-577 研究更新結果表明，至少隨訪14 個月時，納武利尤單抗組患者的中位無病生存期（disease-free survival，DFS）保持22.4 個月，可降低33%的疾病復發或死亡風險。不僅如此，納武利尤單抗組患者的中位無轉移生存期（metastasis-free survival，MFS）為29.4 個月，對照組為16.6 個月，可降低29%遠處轉移或死亡風險，且不論PD-L1 表達和組織學類型，納武利尤單抗組患者均有獲益。

1.2.2 姑息治療 ATTRACTION-03 旨在評估納武利尤單抗對比紫杉類（紫杉醇或多西他賽）用于鉑類或氟尿嘧啶化療不耐受的ESCC 的療效，近期發布了該研究的最新數據。與化療組相比，納武利尤單抗組的中位OS 更長（10.9 個月8.5 個月），該研究為晚期ESCC 患者提供了一種新的標準二線治療方案。

CheckMate-648 研究共納入970 例患者，旨在評估與單純化療相比，納武利尤單抗聯合化療或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用于晚期不可切除或轉移性ESCC 患者的療效與安全性。研究結果顯示，在所有隨機人群中，相比單純化療組，納武利尤單抗聯合化療的中位OS（13.2 個月10.7 個月，=0.74）顯著延長，ORR 更高（47%27%），提示不論PD-L1 表達，納武利尤聯合化療可帶來全人群獲益。納武利尤單抗聯合伊匹木單抗相比單純化療組也觀察到顯著的獲益，且同樣不受PD-L1 水平限制。

1.3 卡瑞麗珠單抗（Camrelizumab）

1.3.1 新輔助化療聯合免疫治療 臨床上，多站淋巴結轉移的局部晚期可切除食管癌患者接受nCRT后序貫手術的完成率較低，且療效欠佳，預后較差。卡瑞利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇和卡鉑新輔助治療可切除胸段ESCC（NICE 研究），納入人群為多站淋巴結轉移的局部晚期食管癌患者。共入組60 例患者，其中55 例患者成功完成新輔助治療，51 例患者接受手術治療。R0 切除的患者達50 例（98.0%），pCR 為39.2%（20/51）。總體不良反應可控。總之，本研究結果展現出卡瑞利珠單抗聯合化療新輔助化療優異的有效性及安全性。

ESPRIT研究評估了卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇和奈達鉑新輔助治療局部晚期ESCC 的療效及安全性。Ma 等于2021 年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）年會上公布了階段性研究結果。入組的24 例患者中，21 例進行了療效評價，ORR 為38.1%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為100.0%。7 例患者在新輔助治療后完成手術切除，pCR 達到57.14%（4/7）。12 例患者在腫瘤明顯縮小后放棄手術，另有2 例患者正在進行新輔助治療等待手術。所有患者均可從藥物相關毒性中恢復，無吻合口漏且無治療相關的毒性導致的死亡事件發生。

1.3.2 保守治療 作為首個僅針對中國晚期ESCC患者的臨床研究，ESCORT 研究將628 例患者按1∶1 隨機分配接受卡瑞利珠單抗或研究者選擇的化療方案。結果顯示，卡瑞利珠單抗組的中位OS為8.3 個月，而化療組為6.2 個月。基線評估PD-L1≥1%的患者，卡瑞利珠單抗組和化療組的中位OS分別為9.26.3 個月（=0.58，95%：0.42～0.81）。研究顯示，與化療相比，二線卡瑞利珠單抗治療可顯著提高晚期或轉移性ESCC 患者的總生存，且安全性可控。

ESCORT-1st 研究是ESCC治療領域的一個關鍵轉折點，該研究評估了卡瑞利珠單抗或安慰劑聯合最多6 個周期的紫杉醇加順鉑的療效和安全性。研究納入無法手術切除的局部晚期或轉移性ESCC初治患者，結果顯示無論PD-L1 表達水平如何，患者均可以從免疫聯合治療中獲益。TPS≥1 的患者OS和無進展生存期（progression-free survival，PFS）均得到延長；TPS≥10 的患者死亡風險下降48%，疾病進展風險降低49%。值得注意的是，TPS＜1 的患者也可以從聯合治療中獲益，OS（15 個月.12 個月，=0.79）和PFS（6.9 個月.5.7 個月，=0.51）均得到延長。

1.4 特瑞普利單抗（Toripalimab）

1.4.1 新輔助放化療聯合圍手術期免疫治療 上海交通大學附屬仁濟醫院開展了一項旨在評估nCRT聯合圍手術期特瑞普利單抗治療局部晚期ESCC 有效性及安全性的研究。該研究納入20 例患者，13例完成手術，3 例完成新輔助治療等待手術，4 例患者仍在接受新輔助放化療。總pCR 為54%（7/13）。最常見的AEs 是淋巴細胞減少（13/13）及白細胞減少癥（9/13）。這13 名患者在術后6 個月的中位隨訪期間均未出現復發。總之，NCRT 聯合圍手術期特瑞普利單抗治療局部晚期可切除ESCC 是可行且安全的，不過長期生存結果有待確定。

1.4.2 姑息治療 在前期的探索性研究中，單藥特瑞普利單抗在轉移性ESCC 中顯示出良好的療效，為后續研究奠定了基礎。JUPITER-06 研究是徐瑞華教授牽頭的一項多中心的Ⅲ期研究，納入對象均為中國ESCC 患者，旨在比較特瑞普利單抗聯合化療或安慰劑聯合化療在晚期或轉移性ESCC 一線治療中的有效性和安全性。結果顯示，與安慰劑聯合化療相比，特瑞普利單抗聯合化療可顯著延長ESCC患者PFS，可使疾病進展或死亡風險降低42%，中位OS 顯著延長（17.0 個月11.0 個月），ORR 提高17.2%。

1.5 信迪利單抗

1.5.1 新輔助治療 KEEP-G 03 研究旨在評估信迪利單抗聯合三藥化療（脂質體紫杉醇/順鉑/S-1）新輔助治療可切除ESCC 的可行性和安全性。現有15例患者已完成手術，該治療方案未導致手術延期事件發生，pCR 為26.7%，mPR 率達53.3%，R0 切除率達100%，6 例（35.3%）發生3～4 級治療相關AEs，包括白細胞計數降低、中性粒細胞計數降低和貧血，沒有5 級死亡事件發生。

1.5.2 保守治療 ORIENT-15 研究是一項比較信迪利單抗聯合化療與單純化療一線治療晚期ESCC的大型Ⅲ期臨床研究。研究顯示，在所有患者中，信迪利單抗聯合化療組的中位OS 達到16.7 個月，遠遠優于雙藥化療組的12.5 個月，死亡風險降低了37%。不僅如此，信迪利單抗聯合化療也顯著延長PFS（7.2 個月5.7 個月），疾病進展風險降低44%。有研究表明，信迪利單抗聯合化療組的整體安全性可控，兩組治療相關AEs 發生率相當。健康相關生活質量分析顯示，信迪利單抗聯合化療組生活質量更佳。

2 靶向治療

食管癌靶向治療的研究主要涉及食管胃交界部癌和食管腺癌，而針對ESCC 靶向治療的研究相對較少。目前，ESCC 靶向治療領域取得了一些進展，為ESCC 的綜合治療提供了循證醫學證據。

2.1 安羅替尼

安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，作用于VEGFR 和PDGFR 等血管生成通路中的相關靶點，還能通過抑制c-Kit、Ret、c-Met 等靶點抑制腫瘤細胞增生和轉移。ALTER1102 研究是首個評估抗血管生成抑制劑治療復發或轉移性ESCC 療效的隨機對照研究。結果顯示，對比安慰劑，安羅替尼可顯著改善經治晚期ESCC 患者的PFS，中位PFS 達3.02 個月，而安慰劑對照組為1.41 個月。該研究的事后分析結果顯示，對于無高血壓病史的患者，治療相關高血壓可能是良好預后的標志物。基于該研究，安羅替尼在ESCC 二線及以上治療獲得《中國臨床腫瘤學會（CSCO）食管癌診療指南2019》Ⅱ級推薦。

《中國臨床腫瘤學會（CSCO）食管癌診療指南2020》增加了安羅替尼聯合順鉑和紫杉醇一線治療ESCC 的治療推薦（Ⅲ級推薦，3 類證據）。該治療推薦是基于安羅替尼聯合紫杉醇和順鉑一線治療晚期ESCC 的研究（ALTER-E002）數據。46 例接受療效評估的ESCC 患者中取得確認的CR 1 例，PR 35 例，SD 7 例。ORR 為78.3%，DCR 為93.5%。在安全性方面，治療相關的常見AEs 主要為1～2 級，骨髓抑制是最常見（29.8%）的3 級及以上AEs。研究顯示，出血管靶向治療聯合化療在ESCC 一線治療的療效和安全性，但需進一步行大樣本的隨機對照研究來驗證。

2.2 阿帕替尼

阿帕替尼是血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。2019 年一項多中心Ⅱ期臨床試驗（CAP 02），旨在觀察和評價卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼二線治療晚期ESCC 患者的有效性和安全性。這是免疫聯合抗血管治療方案在晚期食管癌二線治療的首次探索，中位隨訪7.5 個月，ORR 為34.6%，DCR 為78.8%，中位的PFS 達6.8 個月，中位OS 為15.8 個月。52 例患者中有23 例（44%）發生了≥3級的治療相關AEs。最常見的3 級及以上的治療相關AEs 是天冬氨酸轉氨酶升高（19%）、γ-谷氨酰轉移酶升高（19%）和谷丙轉氨酶升高（10%）。未發生治療相關死亡。基于早期數據，雙艾聯合方案被納入《中國臨床腫瘤學會（CSCO）食管癌診療指南2021》Ⅲ級專家推薦方案。

2.3 萊洛替尼

針對EGFR 這一靶點，先后有西妥昔單抗、吉非替尼等藥物在食管癌中進行了臨床試驗，但是療效欠佳。一項多中心的Ⅰb 期臨床研究，評估萊洛替尼在至少經二線治療失敗、EGFR 過表達的局部晚期或轉移性ESCC 中的療效和安全性。該研究共入組81 例患者，分為萊洛替尼250mg、300mg、350mg 3 個劑量組，ORR 為13.7%（10/73），中位PFS 和OS 分別為2.9 個月和5.9 個月。350mg 劑量組患者中位PFS、OS 和ORR 分別為3.4 個月、8.0 個月和20%，其中10 例EGFR 過表達，4 例EGFR 擴增。基于前期研究結果，一項萊洛替尼對比研究者選擇的化療治療至少經二線治療失敗、EGFR 過表達的局部晚期或轉移性ESCC 的多中心Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

3 展望

目前免疫聯合化療取得了重大進展，但僅小部分的患者能夠真正取得長期獲益，因此通過標志物將人群精準篩選出來是迫切需要解決的問題，而且單藥免疫治療的標志物并不適合聯合免疫治療，如在ORIENT-15 研究中，無論PD-L1 表達高低，免疫聯合化療都可以獲得明顯的生存獲益。

隨著免疫治療推進至晚期ESCC 一線治療，其耐藥問題也逐漸顯現出來，有研究發現在化療聯合免疫治療中，由于TIGIT/TIM/IDO 等免疫檢查點的存在，很多患者出現原發性耐藥或者是繼發性耐藥。克服PD -1 治療局限性的策略之一是針對與腫瘤微環境相關的其他免疫檢查點，如T 細胞免疫球蛋白（T cell immune receptor with Ig and ITIM domains，TIGIT）。TIGIT 和ITIM 結構域蛋白，是Ig 超家族的一種受體，在限制適應性和固有免疫方面起著關鍵作用。截至2021 年底，共有23 種針對TIGIT的單抗或雙抗正在開發，并處于不同的臨床開發階段，未來期待其與PD-1 單抗聯合應用的前景。

總之，免疫治療在食管癌領域已取得巨大進展，但仍面臨重大的挑戰，包括精準篩選免疫治療的優勢人群、免疫治療耐藥后的治療策略等。未來應基于高通量測序尋找基因組遺傳變異特征，發現靶標，開展多中心的轉化與臨床研究。隨著對免疫系統的探索不斷深入，未來免疫治療在食管癌治療中會發揮更重要的作用。