以低血糖昏迷首診的原發性肝癌伴頑固性低血糖1例報道

劉應通，李道俊

（三峽大學第一臨床醫學院，宜昌市中心人民醫院，湖北 宜昌 443003）

0 引言

據2020年統計資料表明，肝癌全球癌癥發病率中仍位居前列，居第7位[1]，在中國，原發性肝癌是第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，對我國居民的健康及生命造成重大威脅[2]，原發性肝癌一般分為肝細胞癌、膽管細胞癌、混合型的肝細胞癌-內膽管癌，其中，肝細胞癌主要發生在慢性肝病患者中，其可因為腫瘤自身新陳代謝紊亂或癌組織對機體產生的負面調控而引起伴癌綜合征，包括：自發性低血糖、紅細胞增加癥、高脂血癥、高鈣血癥等，低血糖反應為伴癌綜合癥中較為常見的表現形式。隨機血糖低于2.8mmoL/L時稱為低糖血癥，機體既可發生副交感神經系統興奮癥狀（如疲乏、心慌、肌肉震顫等），也可發生大腦皮層受控制特征（如頭暈、嗜睡、視物模糊、暈厥、幻覺、行為失常等），重度時可發生騷動不安、椎體征陽性，以至累及延髓引起暈厥或致死[3]，現報道以低血糖昏迷首診的原發性肝癌伴頑固性低血糖一例。

1 病例資料

患者，男，55歲，因”乏力、納差、腹脹二十余天，突發意識障礙七小時”入院，患者二十余天并無明確原因出現乏力、納差、腹痛，無腹脹、排便不暢，飲食為些許流質飲食，間斷出現暈厥表現，無頭痛，無胸悶，無心慌等，于本地醫院就診并給予靜脈注射點滴（具體情況不詳）后病癥緩解；七小時前病人因突然意識障礙，家屬在床邊呼喊不應，遂急診由120接入我院，查手指血糖1.6mmol/L，急診后以”低血糖暈厥”由收入我院內分泌科。自發病，患者精神一般、飲食差， 睡眠狀況尚可，大小便無明顯異常，體力、體重稍下降。病人既往健康，否認肝炎病史，否認結核病史，否認食物藥物過敏史，否認輸血史，否認手術及及外傷史。主要的體格檢查： 體溫36.8℃，脈搏89次/分，規則，呼吸18次/分，規則。血壓164/99mmHg。全身淺表淋巴結未及明顯腫大及明顯壓痛，雙肺呼吸音清，無聞及干濕性啰聲，無心率不齊，未及雜音，腹軟，無明顯壓痛，無反跳痛，膀胱不脹，雙腎無觸及，腎區無叩痛，骨盆擠壓分離試驗為陰性，嵴椎骨位一般生理屈曲，各棘狀無明顯壓痛，雙側病理征（-）。入院后完善的輔助檢查：手指血糖1.6mmol/L，糖尿病自身抗體測定：IAA陰性；FSH、T、LH、ACTH、COR、甲功四項均正常。紅細胞2.74（1012/L）↓、血紅蛋白88（g/L）↓、血小板103（109/L）↓、谷草轉氨酶（AST）278（U/L）↑、總蛋白（TP）59.28（g/L）↓、白蛋白（ALB）31.85（g/L）↓、A/G 1.16↓、甲胎蛋白＞1210（ng/mL）↑、糖類抗原19942.7（U/mL）↑；乙肝表面抗原（發光法）3.48（IU/mL）↑，乙肝表面抗體（發光法）0.69（IU/L）↓，乙肝e抗體（發光法）0.13（S/CO）↓，乙肝核心抗體（發光法）9.36（S/CO）↑；HBV-DNA：HBV-DNA 6.24×104（IU/mL）。肝膽脾胰增強CT檢查：考慮肝Ca伴肝內多發轉移，門脈癌栓形成。行超聲引導下的肝臟穿刺活檢，病理回報為：（肝占位）中-低分化肝細胞癌伴灶狀壞死。免疫組化結果：癌組織AFP（+），CD34（毛細血管+），CEA（-），PCK（+），Hepatocyte（部分+），CK7（局灶+），CK8/18（+），CK19（局灶+），Ki-67（熱點區約30%+），GS（+），HSP70（+），Glypican-3（+）；特殊染色結果：網狀纖維（癌巢中網狀纖維斷裂、消失）。遂診斷考慮：1、肝惡性腫瘤 Ⅳ期肝細胞癌 雙肺繼發惡性腫瘤 門靜脈癌栓；2、低血糖昏迷性腦病。行補糖、護胃、止吐、補液、維持電解質平衡等治療后于2022.3.1行貝伐單抗聯合信迪利單抗治療，2022.3.7復查胸部CT提示患者雙肺結節較前增大，患者要求回當地繼續治療，辦理出院。由于患者出院家屬不配合隨訪工作，故未能進一步追蹤。

圖1 穿刺病理提示肝細胞癌

2 討論

肝 細胞癌（HCC）是肝癌的主要組織學形式，占有原發性肝癌的90%，而表觀遺傳學改變（1）慢性乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染、黃曲所霉毒素暴露、抽煙、肥胖癥和高血壓等都是肝細胞癌的重要風險因素。肝細胞癌預后不好，其原因是絕大部分病人首診時分期偏晚，伴局部或遠處轉移。其癥狀主要有肝區脹痛、腹部包塊、黃疸、腹水等，同時還常發生在伴癌綜合征。低血糖反應為伴癌綜合征常見癥狀之一。該病人出現低血糖的主要因素考慮-有如下兩點：（1）惡性腫瘤組織導致肝功能破壞，進而使肝臟不同功能區域對糖代謝的調控作用功能發生紊亂[4]，另外此例病人腫瘤侵犯門靜脈，胰臟素絕大局部或者百分之八十經過門靜脈在肝臟分解，分解步驟中必須有谷胱甘肽一胰臟素轉氨酶、胰島素酶等參加，肝癌患者中這一系列酶活性下降，導致肝臟對胰島素的殺滅功能下降[5]；（2）伴癌綜合征：惡性腫瘤組織釋放胰島素及類胰臟素樣產物，肝癌可能增強類胰島素樣生長因子-Ⅱ（IGF-Ⅱ）表達87-165倍，增強的IGF-Ⅱ與胰島素受體融合并將其活化，促使外周細胞攝取葡萄糖[6]，進而導致血糖水平下降。IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ在結構上與胰島素具有類似，通過結合胰島素和IGF受體具有胰島素樣活性，在正常生理條件下，生長激素刺激肝臟產生IGF-Ⅰ，而IGF-Ⅱ由多個組織以不依賴生長激素的方式產生，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ在血液中循環，主要與IGF結合蛋白（最常見的IGFBP3）和不穩定酸亞基（ALS）以三元復合物的形式結合。IGFBP3和ALS也由肝臟產生，三元復合體體積很大，因此滯留在血管內空間內，它不能與組織中的胰島素或IGF受體結合，因此在生物上是不活躍的[7]。腫瘤細胞可能會過度表達IGF-Ⅱ基因，產生大量的高分子量IGF-Ⅱ前體蛋白，稱為”大IGF-Ⅱ”[8]。事實上，在腫瘤細胞內已發現IGF-Ⅱ mRNA[9]。腫瘤細胞似乎無法處理”大IGF-Ⅱ”，因此，”大IGF-Ⅱ”滲漏到血液循環中，它不能與IGFBP3和ALS形成正常的”三元復合物”，只能以與IGFBP3的”二元復合物”或以自由的”大IGF-Ⅱ”的形式循環，大IGF-Ⅱ也抑制生長激素，這反過來又導致肝臟減少IGFBP3和ALS的產生，從而減少可用于結合的數量。這意味著更多的”大IGF-Ⅱ”作為”二元復合物”被結合或未被結合，使其離開循環并與肝臟、肌肉和其他外周組織的胰島索和IGF受體結合[10]。因此，肝臟釋放到血液中的葡萄糖減少，而肌肉和其他組織的葡萄糖利用加速，導致低血糖。

本例病人曾因低血糖昏迷入院，在臨床上，我們必須把腫瘤引起的低血糖昏迷與自體免疫低血糖、垂體前葉能力下降、胰島細胞瘤所引起的低血糖區分。在病人入院后，完善了糖尿病自身抗體檢查：IAA陰性、FSH，T，LH、促皮質素、COR、甲功四項均正常、當葡萄糖（GLU）2.27（mmol/L）↓時同步測空腹C肽為0.13（ng/mL）↓，血清胰島素測定（0h）為0.30（IU/mL）↓，遂排除了上述三項因素所引起低血糖；另外，由于肝癌常伴有嚴重低血糖反應而易于誤診為肝性腦病，且肝性腦病的發生常伴隨著有近期嚴重感染、腹腔內大量積液以及大劑量的利尿藥應用、消化道大出血等，并常發生肝臭（和）撲翼樣震顫，血氨增高、葡萄糖值正常等，故本例患者在臨床表現和病情前驅上雖與肝性腦病有所區別，但仍須常規做葡萄糖值和血氨的檢查，以盡可能防止漏癥及錯誤治療。

對于肝細胞惡性腫瘤所致的頑固性低血糖，治療室除了應積極控制血糖、維持電解質平穩外，更應該控制腫瘤灶。結合既往文獻報道，以低血糖昏迷為首診的患者往往預后極差，生存期不足半年，本例患者經侖伐替尼靶向聯合信迪利單抗免疫治療后疾病控制差，復查CT提示胸部轉移灶進展，綜上，對于肝癌合并頑固性低血糖的患者，我們需要提高認識，避免誤診，為患者的治療爭取時間。