運(yùn)動(dòng)改善帕金森癥
——腸道菌群機(jī)制研究進(jìn)展

苗偉杰 宋剛* 李兵 陳雪蓮

(1.西南大學(xué)體育學(xué)院;2.西南大學(xué)運(yùn)動(dòng)與健康虛擬仿真實(shí)驗(yàn)中心;3.國(guó)家體育總局體質(zhì)評(píng)價(jià)與機(jī)能監(jiān)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 重慶 400715)

帕金森癥是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，帕金森癥患者有動(dòng)作發(fā)展緩慢，靜止時(shí)手、頭或嘴不自主震顫，肌肉僵直等癥狀，還可能伴有大量的非運(yùn)動(dòng)性障礙，如嗅覺減退、便秘、抑郁、睡眠時(shí)間障礙等。1817年，國(guó)外學(xué)者詹姆斯·帕金森對(duì)該病進(jìn)行研究，并發(fā)表了《顫抖性麻痹》一文，隨后Martin Charcot 首次使用帕金森癥一詞來描述這種以靜止性震顫、僵硬以及步態(tài)和姿勢(shì)紊亂為特征的疾病。

帕金森癥由遺傳、行為和環(huán)境因素共同決定，它主要影響的是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，引發(fā)基礎(chǔ)運(yùn)動(dòng)障礙。帕金森癥患者有廣泛的非運(yùn)動(dòng)癥狀，如神經(jīng)精神障礙和自主神經(jīng)功能障礙。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺失是導(dǎo)致腦功能衰退及神經(jīng)退行性疾病的重要因素。在帕金森癥的早期階段，高達(dá)42.5%的帕金森癥患者存在認(rèn)知障礙。研究表明，帕金森癥的嚴(yán)重程度和發(fā)病年齡各不相同，男性和女性帕金森癥癥狀的流行病學(xué)和臨床差異表明，性別可能起到一定作用，男性患帕金森癥的概率是女性的兩倍，男性患者普遍表現(xiàn)出更嚴(yán)重的腦萎縮和腦功能紊亂。帕金森癥會(huì)使患者的生活質(zhì)量下降，最終導(dǎo)致生活不能自理。目前，影響著全球近700 萬到1000 萬人，患病的多為60 歲左右的老年人，在中國(guó)超過65歲的人中帕金森癥患病率約為1.7%，其中有家族遺傳史的患者不到10%。探究帕金森癥的發(fā)病機(jī)制，尋找安全有效的治療方法，減輕帕金森癥帶來的生活影響和負(fù)擔(dān)，有助于人類在延長(zhǎng)壽命方面取得成就。

1 運(yùn)動(dòng)與帕金森癥

目前，有很多有關(guān)將運(yùn)動(dòng)運(yùn)用于帕金森癥治療的研究，運(yùn)動(dòng)有助于促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)生、血管生成、代謝以及生長(zhǎng)因子的釋放，并調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥。在合理的訓(xùn)練方案下，運(yùn)動(dòng)療法安全，耐受性好，是預(yù)防帕金森癥發(fā)生，延緩疾病進(jìn)展的一種很有用的輔助治療方法。左旋多巴胺是帕金森癥最常用的治療藥物。它抑制一些運(yùn)動(dòng)癥狀，并通過增強(qiáng)多巴胺合成來補(bǔ)償多巴胺能細(xì)胞的損失。這種療法有幾個(gè)副作用，它不能防止多巴胺能神經(jīng)元的退化，對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀沒有影響。此外，帕金森癥相關(guān)的胃腸道功能障礙會(huì)導(dǎo)致左旋多巴反應(yīng)波動(dòng)。目前，沒有任何藥物可以阻止帕金森癥的進(jìn)展。集體證據(jù)表明，各種運(yùn)動(dòng)可以降低帕金森癥的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)帕金森癥的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀都有積極影響。

研究發(fā)現(xiàn)，參加體育運(yùn)動(dòng)的男性患帕金森癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。在NIH-AARP 飲食與健康研究隊(duì)列中，超過20 萬名參與者參與了持續(xù)的中重度體育鍛煉活動(dòng)，其患帕金森癥的風(fēng)險(xiǎn)比住院患者低40%。研究表明，每周鍛煉超過6h 的人患帕金森癥的風(fēng)險(xiǎn)降低了43%。人們?cè)絹碓接信d趣利用運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練來提高運(yùn)動(dòng)能力和認(rèn)知功能。通過75 項(xiàng)體育鍛煉治療帕金森癥的臨床試驗(yàn)，表明運(yùn)動(dòng)可以使帕金森癥相關(guān)的損傷、功能和生活質(zhì)量有所改善。運(yùn)動(dòng)的方式各不相同，有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，力量（抗阻）訓(xùn)練，平衡性、敏捷性、多重任務(wù)處理和拉伸訓(xùn)練等都對(duì)帕金森癥有不同效果的改善作用。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善帕金森癥的研究結(jié)果不盡相同。自行車運(yùn)動(dòng)、跑步運(yùn)動(dòng)、抗阻訓(xùn)練、太極等都能改善帕金森癥患者的步態(tài)表現(xiàn)，包括速度、步幅、節(jié)律和姿勢(shì)穩(wěn)定性，還能改善功能能力，減少跌倒。但在Zoladz的實(shí)驗(yàn)中，帕金森癥癥狀和上肢靈活性的改善僅發(fā)生在踩腳踏車速度高于90r/min時(shí)，在60r/min時(shí)沒有改善。在Canning的實(shí)驗(yàn)中，以平衡、腿部力量和步態(tài)凍結(jié)為目標(biāo)的運(yùn)動(dòng)計(jì)劃并沒有減少跌倒，而是改善了身體和心理健康。這些運(yùn)動(dòng)都改善了帕金森癥患者的一部分病理癥狀，但最終的效果與帕金森癥患者的患病程度和其他不確定因素有關(guān)。

2 帕金森癥的腸源性假說

人類的胃腸道是宿主和環(huán)境之間最大的接口之一。在胃腸道內(nèi)，存在一個(gè)稱為腸道微生物群的復(fù)雜生態(tài)群落。它通過多種生理功能為宿主提供許多益處，如營(yíng)養(yǎng)素和代謝物的吸收和合成，對(duì)病原體的保護(hù)和宿主免疫調(diào)節(jié)，以及腸上皮的完整性。腸道微生物群在出生時(shí)就已建立，并在成年前不斷發(fā)展和變化，保持相對(duì)穩(wěn)定。然而，壓力、抗生素、環(huán)境因素、感染、飲食、生活方式和地理是影響和改變腸道微生物群組成的已知因素。盡管對(duì)健康腸道微生物群的組成尚未達(dá)成共識(shí)，但似乎腸道微生物群越多樣、越平衡，就越有能力抵抗干擾或更容易恢復(fù)到健康狀態(tài)，它已成為潛在治療方法的一個(gè)新的有吸引力的靶點(diǎn)。一些研究者在過去的幾十年里發(fā)現(xiàn)，帕金森癥的成因可能是腸道。依據(jù)是破壞性的路易體（α-突觸蛋白）最開始可能在腸道中形成，然后擴(kuò)散到大腦，導(dǎo)致帕金森癥的臨床癥狀。最新證據(jù)支持腸道菌群參與帕金森癥發(fā)病機(jī)制，這些機(jī)制包括微生物群改變和腸上皮屏障通透性改變。腸道是“腸腦軸”的關(guān)鍵器官，迷走神經(jīng)在腦和胃腸道之間起到雙向傳遞信息的作用。帕金森癥不僅是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)障礙，還是影響腸神經(jīng)系統(tǒng)的腸道疾病。其特征是α-突觸蛋白聚集，包括中樞、自主神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的腸—腦軸的所有區(qū)域。眾多神經(jīng)系統(tǒng)疾病與腸道菌群失調(diào)存在關(guān)聯(lián)。現(xiàn)有的幾項(xiàng)研究已觀察到，胃腸道不適癥狀在大多數(shù)帕金森癥患者中均有發(fā)現(xiàn)，其中便秘的發(fā)病率最高。另外還有腸易激綜合癥，這兩種疾病與帕金森癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。帕金森癥患者在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙癥狀之前通常患有胃腸道疾病和腸道菌群代謝異常。

近年來，非運(yùn)動(dòng)性帕金森癥的癥狀受到了廣泛的關(guān)注，吞咽困難、腸功能障礙和便秘等癥狀在帕金森癥中發(fā)生頻率很高。由于帕金森癥的非運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)癥狀數(shù)年以前，那么找到帕金森癥的腸道菌群機(jī)制，通過不同的機(jī)制去實(shí)施不同的解決方案，就能在發(fā)生運(yùn)動(dòng)癥狀之前去改善非運(yùn)動(dòng)癥狀，達(dá)到抑制帕金森癥進(jìn)一步惡化的目的。

3 運(yùn)動(dòng)改善帕金森癥的腸道菌群假說

腸道菌群代謝產(chǎn)物，在免疫成熟和穩(wěn)態(tài)、宿主能量代謝和黏膜完整性的維護(hù)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。腸道菌群移植，益生菌和益生元已被證明對(duì)帕金森癥有神經(jīng)保護(hù)作用。在帕金森癥中，腸屏障完整性被破壞，自然有序的腸道微生物群在維持這種屏障的完整性方面起著至關(guān)重要的作用，這可能會(huì)降低患帕金森癥的風(fēng)險(xiǎn)。Sara 團(tuán)隊(duì)將大鼠模型分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，在21℃±2°C 和30%～50%濕度條件下保持12h 的光照，黑暗循環(huán)（08∶00時(shí)亮起），可隨意獲得標(biāo)準(zhǔn)大鼠食物和水。大鼠被安置在標(biāo)準(zhǔn)的籠中，或可以自由接觸運(yùn)行的輪子。持續(xù)監(jiān)測(cè)車輪轉(zhuǎn)數(shù)，并在“運(yùn)行”組中保持一致。在帕金森癥大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，α突觸核蛋白病變對(duì)腸道神經(jīng)系統(tǒng)和腸道菌群產(chǎn)生了顯著的變化，這些變化受運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)，體育鍛煉與緩解帕金森病癥狀和改變腸道菌群組成有關(guān)，建議作為帕金森癥患者的輔助治療。Timothy等人發(fā)現(xiàn)，帕金森癥患者的腸道菌群在移植到對(duì)突觸蛋白過度表達(dá)的小鼠體內(nèi)時(shí)，比健康對(duì)照組的微生物群更容易導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)損傷。與健康對(duì)照組相比，接受帕金森癥患者糞便移植的小鼠體內(nèi)的幾種細(xì)菌分類發(fā)生了改變。對(duì)無菌小鼠口服特定微生物代謝物可促進(jìn)神經(jīng)炎癥和運(yùn)動(dòng)癥狀。這些發(fā)現(xiàn)揭示了腸道菌群可以調(diào)節(jié)小鼠的運(yùn)動(dòng)障礙。

4 腸道菌群在運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)帕金森癥中的可能機(jī)制

與健康成年人相比，老年人的腸道微生物群不同，這種差異可歸因于多種原因，如生活方式、藥物、感染、器官功能障礙、疾病和其他相關(guān)因素。短鏈脂肪酸主要為丁酸、丙酸和乙酸，是構(gòu)成膳食纖維在腸道細(xì)菌發(fā)酵的主要的微生物代謝物，它們有能力直接影響胃腸道生理和腸道屏障功能，使消化結(jié)構(gòu)保持在最佳狀態(tài)，并在蠕動(dòng)中發(fā)揮作用，它們誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。在帕金森癥中觀察到的減少可能會(huì)影響腸道通透性，由于腸道黏液的破壞，導(dǎo)致局部和全身對(duì)細(xì)菌抗原和內(nèi)毒素的存在敏感，這可能是帕金森癥的環(huán)境觸發(fā)因素。此外，衰老引起的腸道微生物群多樣性的變化與腸道屏障完整性的喪失有關(guān)。

腹腔注射骨鈣素可有效改善6-羥基多巴胺誘導(dǎo)的帕金森癥小鼠模型的運(yùn)動(dòng)障礙和多巴胺能神經(jīng)元丟失。骨鈣素提高了帕金森癥小鼠腸道微生物群中的類桿菌數(shù)量和厚壁菌門，同時(shí)提高了微生物丙酸的生產(chǎn)潛力，并通過糞便丙酸水平得到證實(shí)。口服丙酸鹽兩個(gè)月成功挽救了帕金森癥小鼠的運(yùn)動(dòng)缺陷和多巴胺能神經(jīng)元丟失。越來越多的證據(jù)支持使用某些益生菌調(diào)節(jié)腸道微生物群及其功能的想法，以防止生態(tài)失調(diào)對(duì)宿主健康產(chǎn)生積極影響。大多數(shù)市售的抗生素含有乳酸桿菌、雙歧桿菌或酵母菌，幾項(xiàng)動(dòng)物模型和人類臨床前試驗(yàn)的研究證實(shí)了益生菌在預(yù)防或治療慢性炎癥或炎癥性腸病等胃腸道疾病方面的潛在益處。益生菌通過改善精神障礙行為而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，如抑郁、焦慮或認(rèn)知癥狀。這一證據(jù)鼓勵(lì)該領(lǐng)域?qū)ζ溥M(jìn)行測(cè)試，因?yàn)樗鼈兛赡苁钦{(diào)節(jié)帕金森癥相關(guān)失調(diào)和改善胃腸功能障礙的有力工具。2011 年，Cassani 等人證明，在有便秘的帕金森癥患者中，定期攝入含有干酪乳桿菌的發(fā)酵乳可改善糞便稠度，減少腹脹和腹痛。此外，2016 年的另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)也顯示，定期攝入含有多種益生菌菌株的發(fā)酵牛奶和益生元纖維與安慰劑組相比改善了帕金森癥患者的便秘癥狀。然而，關(guān)于益生菌對(duì)帕金森癥有益作用的臨床前或臨床證據(jù)仍然非常有限。目前，尚不清楚腸道菌群如何影響這種神經(jīng)退行性疾病。但發(fā)現(xiàn)枯草芽孢桿菌菌株pxn21 抑制α 突觸核蛋白聚集并清除預(yù)先形成的聚集，枯草桿菌通過孢子和營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用的部分原因是其在蠕蟲腸道內(nèi)形成生物膜并釋放細(xì)菌。

研究顯示，控制腸道比控制大腦更重要，通過改變腸道菌群來調(diào)節(jié)帕金森癥癥狀的研究引起了更多人的關(guān)注。綜上所述，這些研究證明健康小鼠與帕金森癥小鼠的腸道菌群有明顯不同。而益生菌、益生元可能是調(diào)節(jié)帕金森癥相關(guān)失調(diào)和改善胃腸功能障礙的有力工具，在有便秘的帕金森癥患者中定期攝入可緩解便秘。體育鍛煉與緩解帕金森癥癥狀和改變腸道菌群組成有關(guān)。研究證明，帕金森癥、運(yùn)動(dòng)和腸道菌群三者之間存在明顯的聯(lián)系，三者之間到底如何影響尚不清楚，還需進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語(yǔ)

帕金森癥已成為全世界老年人群面臨的公共健康問題。運(yùn)動(dòng)能夠有效改善帕金森癥患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙并減緩病情的進(jìn)一步發(fā)展，但現(xiàn)階段對(duì)于運(yùn)動(dòng)治療帕金森癥的最佳運(yùn)動(dòng)類型和持續(xù)時(shí)間均不明確，處于研究探索階段。另外，運(yùn)動(dòng)防治帕金森癥的內(nèi)在機(jī)制也未能完全探明，研究觀察到帕金森癥與腸道菌群存在關(guān)聯(lián)，而運(yùn)動(dòng)被證實(shí)能夠有效影響腸道菌群，這讓人們推測(cè)腸道菌群在運(yùn)動(dòng)治療帕金森癥中發(fā)揮著關(guān)鍵的中介作用。未來研究應(yīng)進(jìn)一步細(xì)化運(yùn)動(dòng)治療方案，對(duì)不同帕金森癥患者制定個(gè)體化治療策略，以達(dá)到最佳治療效果，切實(shí)提高帕金森癥患者生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)。另外，通過實(shí)驗(yàn)研究理清運(yùn)動(dòng)、腸道菌群和帕金森癥三者的內(nèi)在關(guān)系，揭示運(yùn)動(dòng)治療帕金森癥背后潛在的腸源、分子和細(xì)胞學(xué)機(jī)制。