運動改善帕金森癥
——腸道菌群機制研究進展

2022-10-31 14:12:41苗偉杰宋剛李兵陳雪蓮

當代體育科技 2022年23期

苗偉杰宋剛* 李兵陳雪蓮

(1.西南大學體育學院;2.西南大學運動與健康虛擬仿真實驗中心;3.國家體育總局體質評價與機能監控重點實驗室重慶 400715)

帕金森癥是一種常見的神經系統變性疾病，帕金森癥患者有動作發展緩慢，靜止時手、頭或嘴不自主震顫，肌肉僵直等癥狀，還可能伴有大量的非運動性障礙，如嗅覺減退、便秘、抑郁、睡眠時間障礙等。1817年，國外學者詹姆斯·帕金森對該病進行研究，并發表了《顫抖性麻痹》一文，隨后Martin Charcot 首次使用帕金森癥一詞來描述這種以靜止性震顫、僵硬以及步態和姿勢紊亂為特征的疾病。

帕金森癥由遺傳、行為和環境因素共同決定，它主要影響的是運動系統，引發基礎運動障礙。帕金森癥患者有廣泛的非運動癥狀，如神經精神障礙和自主神經功能障礙。神經營養因子缺失是導致腦功能衰退及神經退行性疾病的重要因素。在帕金森癥的早期階段，高達42.5%的帕金森癥患者存在認知障礙。研究表明，帕金森癥的嚴重程度和發病年齡各不相同，男性和女性帕金森癥癥狀的流行病學和臨床差異表明，性別可能起到一定作用，男性患帕金森癥的概率是女性的兩倍，男性患者普遍表現出更嚴重的腦萎縮和腦功能紊亂。帕金森癥會使患者的生活質量下降，最終導致生活不能自理。目前，影響著全球近700 萬到1000 萬人，患病的多為60 歲左右的老年人，在中國超過65歲的人中帕金森癥患病率約為1.7%，其中有家族遺傳史的患者不到10%。探究帕金森癥的發病機制，尋找安全有效的治療方法，減輕帕金森癥帶來的生活影響和負擔，有助于人類在延長壽命方面取得成就。

1 運動與帕金森癥

目前，有很多有關將運動運用于帕金森癥治療的研究，運動有助于促進中樞神經系統的神經發生、血管生成、代謝以及生長因子的釋放，并調節中樞神經系統的炎癥。在合理的訓練方案下，運動療法安全，耐受性好，是預防帕金森癥發生，延緩疾病進展的一種很有用的輔助治療方法。左旋多巴胺是帕金森癥最常用的治療藥物。它抑制一些運動癥狀，并通過增強多巴胺合成來補償多巴胺能細胞的損失。這種療法有幾個副作用，它不能防止多巴胺能神經元的退化，對非運動癥狀沒有影響。此外，帕金森癥相關的胃腸道功能障礙會導致左旋多巴反應波動。目前，沒有任何藥物可以阻止帕金森癥的進展。集體證據表明，各種運動可以降低帕金森癥的風險，并對帕金森癥的運動和非運動癥狀都有積極影響。

研究發現，參加體育運動的男性患帕金森癥的風險較低。在NIH-AARP 飲食與健康研究隊列中，超過20 萬名參與者參與了持續的中重度體育鍛煉活動，其患帕金森癥的風險比住院患者低40%。研究表明，每周鍛煉超過6h 的人患帕金森癥的風險降低了43%。人們越來越有興趣利用運動訓練來提高運動能力和認知功能。通過75 項體育鍛煉治療帕金森癥的臨床試驗，表明運動可以使帕金森癥相關的損傷、功能和生活質量有所改善。運動的方式各不相同，有氧運動訓練，力量（抗阻）訓練，平衡性、敏捷性、多重任務處理和拉伸訓練等都對帕金森癥有不同效果的改善作用。運動訓練改善帕金森癥的研究結果不盡相同。自行車運動、跑步運動、抗阻訓練、太極等都能改善帕金森癥患者的步態表現，包括速度、步幅、節律和姿勢穩定性，還能改善功能能力，減少跌倒。但在Zoladz的實驗中，帕金森癥癥狀和上肢靈活性的改善僅發生在踩腳踏車速度高于90r/min時，在60r/min時沒有改善。在Canning的實驗中，以平衡、腿部力量和步態凍結為目標的運動計劃并沒有減少跌倒，而是改善了身體和心理健康。這些運動都改善了帕金森癥患者的一部分病理癥狀，但最終的效果與帕金森癥患者的患病程度和其他不確定因素有關。

2 帕金森癥的腸源性假說

人類的胃腸道是宿主和環境之間最大的接口之一。在胃腸道內，存在一個稱為腸道微生物群的復雜生態群落。它通過多種生理功能為宿主提供許多益處，如營養素和代謝物的吸收和合成，對病原體的保護和宿主免疫調節，以及腸上皮的完整性。腸道微生物群在出生時就已建立，并在成年前不斷發展和變化，保持相對穩定。然而，壓力、抗生素、環境因素、感染、飲食、生活方式和地理是影響和改變腸道微生物群組成的已知因素。盡管對健康腸道微生物群的組成尚未達成共識，但似乎腸道微生物群越多樣、越平衡，就越有能力抵抗干擾或更容易恢復到健康狀態，它已成為潛在治療方法的一個新的有吸引力的靶點。一些研究者在過去的幾十年里發現，帕金森癥的成因可能是腸道。依據是破壞性的路易體（α-突觸蛋白）最開始可能在腸道中形成，然后擴散到大腦，導致帕金森癥的臨床癥狀。最新證據支持腸道菌群參與帕金森癥發病機制，這些機制包括微生物群改變和腸上皮屏障通透性改變。腸道是“腸腦軸”的關鍵器官，迷走神經在腦和胃腸道之間起到雙向傳遞信息的作用。帕金森癥不僅是中樞神經系統的運動障礙，還是影響腸神經系統的腸道疾病。其特征是α-突觸蛋白聚集，包括中樞、自主神經和腸神經系統在內的腸—腦軸的所有區域。眾多神經系統疾病與腸道菌群失調存在關聯。現有的幾項研究已觀察到，胃腸道不適癥狀在大多數帕金森癥患者中均有發現，其中便秘的發病率最高。另外還有腸易激綜合癥，這兩種疾病與帕金森癥風險增加有關。帕金森癥患者在出現運動障礙癥狀之前通常患有胃腸道疾病和腸道菌群代謝異常。

近年來，非運動性帕金森癥的癥狀受到了廣泛的關注，吞咽困難、腸功能障礙和便秘等癥狀在帕金森癥中發生頻率很高。由于帕金森癥的非運動癥狀出現在運動癥狀數年以前，那么找到帕金森癥的腸道菌群機制，通過不同的機制去實施不同的解決方案，就能在發生運動癥狀之前去改善非運動癥狀，達到抑制帕金森癥進一步惡化的目的。

3 運動改善帕金森癥的腸道菌群假說

腸道菌群代謝產物，在免疫成熟和穩態、宿主能量代謝和黏膜完整性的維護中發揮著關鍵作用。腸道菌群移植，益生菌和益生元已被證明對帕金森癥有神經保護作用。在帕金森癥中，腸屏障完整性被破壞，自然有序的腸道微生物群在維持這種屏障的完整性方面起著至關重要的作用，這可能會降低患帕金森癥的風險。Sara 團隊將大鼠模型分為實驗組和對照組，在21℃±2°C 和30%～50%濕度條件下保持12h 的光照，黑暗循環（08∶00時亮起），可隨意獲得標準大鼠食物和水。大鼠被安置在標準的籠中，或可以自由接觸運行的輪子。持續監測車輪轉數，并在“運行”組中保持一致。在帕金森癥大鼠模型中發現，α突觸核蛋白病變對腸道神經系統和腸道菌群產生了顯著的變化，這些變化受運動調節，體育鍛煉與緩解帕金森病癥狀和改變腸道菌群組成有關，建議作為帕金森癥患者的輔助治療。Timothy等人發現，帕金森癥患者的腸道菌群在移植到對突觸蛋白過度表達的小鼠體內時，比健康對照組的微生物群更容易導致運動損傷。與健康對照組相比，接受帕金森癥患者糞便移植的小鼠體內的幾種細菌分類發生了改變。對無菌小鼠口服特定微生物代謝物可促進神經炎癥和運動癥狀。這些發現揭示了腸道菌群可以調節小鼠的運動障礙。

4 腸道菌群在運動介導帕金森癥中的可能機制

與健康成年人相比，老年人的腸道微生物群不同，這種差異可歸因于多種原因，如生活方式、藥物、感染、器官功能障礙、疾病和其他相關因素。短鏈脂肪酸主要為丁酸、丙酸和乙酸，是構成膳食纖維在腸道細菌發酵的主要的微生物代謝物，它們有能力直接影響胃腸道生理和腸道屏障功能，使消化結構保持在最佳狀態，并在蠕動中發揮作用，它們誘導抗炎細胞因子的表達，抑制促炎細胞因子的表達。在帕金森癥中觀察到的減少可能會影響腸道通透性，由于腸道黏液的破壞，導致局部和全身對細菌抗原和內毒素的存在敏感，這可能是帕金森癥的環境觸發因素。此外，衰老引起的腸道微生物群多樣性的變化與腸道屏障完整性的喪失有關。

腹腔注射骨鈣素可有效改善6-羥基多巴胺誘導的帕金森癥小鼠模型的運動障礙和多巴胺能神經元丟失。骨鈣素提高了帕金森癥小鼠腸道微生物群中的類桿菌數量和厚壁菌門，同時提高了微生物丙酸的生產潛力，并通過糞便丙酸水平得到證實。口服丙酸鹽兩個月成功挽救了帕金森癥小鼠的運動缺陷和多巴胺能神經元丟失。越來越多的證據支持使用某些益生菌調節腸道微生物群及其功能的想法，以防止生態失調對宿主健康產生積極影響。大多數市售的抗生素含有乳酸桿菌、雙歧桿菌或酵母菌，幾項動物模型和人類臨床前試驗的研究證實了益生菌在預防或治療慢性炎癥或炎癥性腸病等胃腸道疾病方面的潛在益處。益生菌通過改善精神障礙行為而對中樞神經系統產生影響，如抑郁、焦慮或認知癥狀。這一證據鼓勵該領域對其進行測試，因為它們可能是調節帕金森癥相關失調和改善胃腸功能障礙的有力工具。2011 年，Cassani 等人證明，在有便秘的帕金森癥患者中，定期攝入含有干酪乳桿菌的發酵乳可改善糞便稠度，減少腹脹和腹痛。此外，2016 年的另一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗也顯示，定期攝入含有多種益生菌菌株的發酵牛奶和益生元纖維與安慰劑組相比改善了帕金森癥患者的便秘癥狀。然而，關于益生菌對帕金森癥有益作用的臨床前或臨床證據仍然非常有限。目前，尚不清楚腸道菌群如何影響這種神經退行性疾病。但發現枯草芽孢桿菌菌株pxn21 抑制α 突觸核蛋白聚集并清除預先形成的聚集，枯草桿菌通過孢子和營養細胞發揮保護作用的部分原因是其在蠕蟲腸道內形成生物膜并釋放細菌。

研究顯示，控制腸道比控制大腦更重要，通過改變腸道菌群來調節帕金森癥癥狀的研究引起了更多人的關注。綜上所述，這些研究證明健康小鼠與帕金森癥小鼠的腸道菌群有明顯不同。而益生菌、益生元可能是調節帕金森癥相關失調和改善胃腸功能障礙的有力工具，在有便秘的帕金森癥患者中定期攝入可緩解便秘。體育鍛煉與緩解帕金森癥癥狀和改變腸道菌群組成有關。研究證明，帕金森癥、運動和腸道菌群三者之間存在明顯的聯系，三者之間到底如何影響尚不清楚，還需進一步研究。

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