嬰幼兒呼吸道合胞病毒和人鼻病毒感染所致急性下呼吸道感染特征及預后分析

梁改麗，王琰華，王瀟健，張 慶

呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)和人鼻病毒(human rhinovirus, HRV)是導致5歲以下嬰幼兒呼吸道感染的最常見病毒病原體[1]。據研究顯示，超過60%的幼兒急性下呼吸道感染及80%的1歲以下嬰兒感染是由RSV引起[2]。盡管目前一些研究已經探討了在RSV和HRV感染后的臨床表現，但很少有研究比較嬰幼兒中RSV和HRV感染導致的急性下呼吸道感染臨床特征及對遠期呼吸道疾病影響[3,4]。嬰幼兒急性下呼吸道感染中RSV和HRV的合并感染比例較高，而兩者合并感染是否會加重疾病嚴重程度也未得到充足論證，并且嬰幼兒期這些病毒導致的急性下呼吸道感染是否對6～8歲期間兒童的喘息、哮喘的發生存在影響也尚不清楚[5,6]。基于此，本研究回顧性分析了嬰幼兒單純RSV感染、單純HRV感染和RSV與HRV合并感染引起的急性下呼吸道感染的臨床特征，并分析了上述情況對兒童6～8歲期間反復喘息、哮喘發生率的影響，以期對今后相關患兒的早期干預和治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我中心2012-01至2017-12診斷為急性下呼吸道感染并住院治療的患兒的臨床資料。急性下呼吸道感染的定義為出現呼吸道感染的癥狀和體征(即發熱、咳嗽、呼吸急促、呼吸困難、喘息或肺部聽診啰音)[7]。患者納入標準如下：(1)發生急性下呼吸道感染時年齡<36個月；(2)病毒學分析為單一RSV感染、單一HRV感染或兩者合并感染；(3)6～8歲時復診或隨訪資料完整，可以判斷是否發生哮喘、反復喘息。排除標準：(1)存在免疫缺陷；(2)先天性心臟病；(3)先天性氣道和肺部畸形或發育不良；(4)合并氣道異物；(5)合并有敗血癥、腫瘤或白血病；(6)肺部創傷病史。

1.2 臨床資料收集 收集患兒年齡、性別、癥狀、體征、診斷、并發癥、吸氧需求(包括經鼻導管吸氧和經鼻持續氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure, NCPAP)，哮喘家族史、胸部X線片廣泛性肺浸潤情況等。收集嬰幼兒住院后24 h內鼻咽分泌物或咽拭子樣本標本并測得病毒核酸分型情況。

1.3 研究相關定義 呼吸衰竭診斷標準：存在缺氧和二氧化碳潴留的表現，血氣分析：動脈血氧分壓(PaO2)<60 mmHg伴或不伴PaCO2>50 mmHg。心力衰竭診斷標準，滿足以下6項標準中的4項：(1) 呼吸困難，呼吸頻率突然加快(>60次/min)；(2)心率升高(安靜時>180次/min)；(3)煩躁和發紺；(4)奔馬律、頸靜脈擴張、心音低沉；(5)肝大(>肋下3 cm)；(6)少尿或無尿、水腫。心肌損傷定義：肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes-MB, CK-MB)升高>25 U/L或心電圖中ST段異常改變。肝功能異常定義：天冬氨酸氨基轉移酶>40 U/L、丙氨酸氨基轉移酶>40 U/L。反復喘息定義：1年中患兒累計喘息發生的次數≥4次；或連續2～3年平均每年喘息≥2次；且上述中至少1次進行了急診、住院、吸氧或全身使用糖皮質激素治療。

1.4 患兒分組及隨訪資料收集 根據患兒呼吸道感染病原體核酸檢測情況分為單純RSV感染組、單純HRV感染組、RSV與HRV合并感染組(簡稱“合并感染組”)[7,8]。收集患兒首次急性下呼吸道感染出院后的復診或隨訪記錄結果。根據納入研究患兒6～8歲至我院末次復查或電話隨訪的結果進行統計，區分是否存在反復喘息、哮喘的診斷。末次隨訪截止時間為2022-03-31。

2 結 果

2.1 一般資料 共納入138例患兒，其中84例單純RSV感染、20例單純HRV感染和34例合并感染。單純RSV感染組患兒的平均年齡小于單純HRV感染組(P=0.021)。單純RSV感染組呼吸衰竭比例最高(P<0.001)，更多接受氧療(P=0.024)和NCPAP(P=0.030)比例。而三組患者在性別構成、體溫、喘息、胸片肺浸潤、白細胞計數、中性粒細胞比例、嗜酸性粒細胞計數、肝功能損傷、心肌損傷及心力衰竭比例差異無統計學意義。三組間毛細支氣管炎、肺炎和支氣管炎的臨床診斷比例無統計學差異(表1)。

表1 三組嬰幼兒急性下呼吸道感染的臨床特點比較

2.2 不同哮喘家族史患者的亞組分析 對全部患兒按照是否存在哮喘家族史進行分層研究，結果可見無論患兒是否存在哮喘家族史，單純RSV感染組、單純HRV感染組和合并感染組患兒的基線主要臨床診斷差異均無統計學意義(P>0.05，表2)。

表2 有無哮喘家族史患者主要臨床診斷對比 (n；%)

2.3 RSV和HRV感染與患者隨訪結果關系 單純RSV感染組、單純HRV感染組和合并感染組末次隨訪時反復喘息的發生率依次為39.29%、20.00%和35.29%(χ2=2.625，P=0.269)，哮喘發生率依次為7.14%，10.00%，11.76%(χ2=0.701，P=0.704)。對患者是否存在哮喘家族史進行不同病毒感染的亞組分析可見，有無哮喘家族史患者的末次隨訪時反復喘息、哮喘發生情況差異與幼兒期RSV、HRV病毒感染關系無統計學意義(表3)。對不同病毒感染分組患者根據是否存在哮喘病家族史亞組分析可見，僅在單純RSV感染患者中，有哮喘家族史者6～8歲期間反復喘息發生率顯著高于無家族史亞組(P<0.001)。其他分組及亞組中，反復喘息和哮喘的差異均無統計學意義(P>0.05，表4)。

表3 有無哮喘家族史患者的RSV、HRV感染與反復喘息、哮喘發生的關系 (n；%)

表4 不同RSV、HRV感染患兒的哮喘家族史與反復喘息、哮喘的發生情況 (n；%)

3 討 論

RSV和HRV是引起嬰幼兒急性下呼吸道感染最常見呼吸道病毒[8,9]。目前有研究表明，感染RSV比HRV更容易引起咳嗽、喘息和呼吸急促癥狀[10]。本研究可見，單純RSV感染患兒的生化指標和相關參數較差，這與多數報道一致。多種病毒合并感染在急性下呼吸道感染較為常見，其中RSV與HRV合并感染所占比例超過了50%[11,12]。本研究主要探討了3歲以下嬰幼兒單純RSV、HRV感染及合并感染的臨床表現及對6～8歲時哮喘、反復喘息發生的影響。

目前，關于多種病毒合并感染與嬰幼兒ICU住院時間、呼吸衰竭發生比例等反應呼吸系統疾病嚴重程度的關系仍在爭議。如Martin等[13]發現，與感染單一病毒的兒童相比，多種病毒合并感染兒童住院或進入ICU病房比例更低，且即使住院的患者其吸氧需求或住院時間也更少。多種病毒合并感染與嬰幼兒呼吸道疾病嚴重程度并不相關[14,15]。本研究發現，單純RSV感染組呼吸衰竭發生率為25.00%，而合并感染組的呼吸衰竭發生率為5.88% (P<0.05)，這提示急性下呼吸道感染中的多種病毒合并感染不會加重疾病進程。這可能與合并感染患兒的炎癥反應較低有關[16]，也可能與合并感染病毒刺激的非特異性先天免疫反應引起的拮抗作用可能相關。但也有部分研究證明，與單獨感染RSV的患兒相比，病毒合并感染的患者發熱更頻繁，住院時間更長，抗生素使用也更多。多種病毒合并感染甚至是導致患兒出現低氧血癥、進入PICU的危險因素[10,17]。病毒合并感染對患兒呼吸道疾病嚴重程度的不同結果可能與不同報告的研究人群、研究設計、評價標準等多種原因有關，因此這仍需要進一步探討。

本研究發現，3歲以下感染RSV和HRV的患兒與6～8歲期間反復喘息、哮喘的發生風險增加存在一定關系。既往研究表明，RSV感染后患兒發生反復喘息的風險約增加30%，導致遠期哮喘的發生率為30%～38.4%[8]。而對于HRV感染的兒童，6歲時發生哮喘的風險是未感染HRV病例的4倍以上[18]。本研究中三組不同病毒感染的6～8歲患兒的反復喘息發生率為39.29%、20.00%和35.29%，而哮喘的發生率為7.14%，10.00%，11.76%。結果與以往報道有一定差異，考慮與本研究受到回顧性研究資料完整性影響，納入患者數量有限，尤其單純HRV感染和合并感染患兒數量相對較少有關。

本研究是國內首個針對RSV、HRV感染患兒是否存在哮喘家族史進行的分層研究，結果發現，無論是否存在哮喘家族史，三組患兒6～8歲哮喘發生率并無統計學差異。但值得注意的是，研究結果提示存在哮喘家族史的患兒單純RSV感染之后更容易出現反復喘息。國外研究報道，患兒1歲之內發生RSV、HRV感染與5歲時的喘息、哮喘無統計學關系[19]。但仍有一些研究支持兒童早期RSV、HRV感染與慢性氣道疾病有關，特別對隨后兒童成長過程中反復喘息和哮喘的發生和進展有關。有研究證實，患兒RSV感染與細支氣管炎及喘息、哮喘相關，尤其對于存在哮喘家族的兒童中這一現象更為明顯[8]。甚至有研究表明，嬰幼兒時HRV感染是6歲時出現哮喘的最重要危險因素[4,6]。導致這一結果原因可能與RSV、HRV誘導產生的不同免疫反應有關。如RSV感染導致的急性下呼吸道感染患兒的鼻腔分泌物中的IL-8水平、缺氧程度、通氣需求均高于HRV感染者[4,6]。此外，Selvaggi等[20]發現，RSV感染所致細支氣管炎患兒的鼻腔干擾素-λ水平高于HRV感染者，且干擾素-λ水平與疾病嚴重程度呈正相關。當然對于嬰幼兒RSV、HRV感染與導致哮喘發生之間的不同免疫反應機制目前仍未完全明確，這也是今后值得探討的問題。

存在不足：(1)本研究為單中心回顧性研究，受限于研究設計可能造成部分患者篩選偏倚，尤其存在大部分隨訪數據不全的住院患兒未被納入研究，因此所得結論并不一定真實代表全部患兒水平；(2)并未分析不同RSV、HRV亞型對研究結果影響；(3)對于RSV、HRV感染與哮喘關系僅隨訪到8歲，缺少更長時間隨訪結果。筆者將繼續進行大樣本、多中心研究，進一步證實我們的研究結論。

總之，我們發現單純RSV感染的患兒下呼吸道感染疾病嚴重程度相對更高，具有更高的呼吸衰竭風險，對吸氧和NCPAP的需求更高。哮喘家族史與患兒RSV、HRV感染后的哮喘的發生無顯著相關性。存在哮喘家族史的RSV感染患兒在6～8歲期間更易出現反復喘息。這些發現對今后RSV、HRV感染患兒的治療和早期預后判斷可能具有臨床指導意義。