急性腦出血繼發高膽紅素血癥的臨床特征分析

饒顯群，孫 凱

(1.南京醫科大學第一附屬醫院重癥醫學科，江蘇 南京 210029；2.南京醫科大學第一附屬醫院急診科，江蘇 南京 210029)

急性腦出血(ICH)是指急性原發性大腦實質出血，是急性腦卒中疾病中常見的一種，發病率為10%～20%，其致死率可達到30%，而其致殘率更高，可達到70%，嚴重影響人類的身心健康，造成巨大的社會負擔及經濟負擔[1]。ICH后，腦內血腫不僅對腦組織產生機械性壓迫，影響神經功能，而且血腫周圍腦組織繼發的炎性反應可以加重腦組織的損傷，使腦出血患者病情加重，甚至死亡。但是，目前腦出血繼發性炎性反應形成的具體機制尚不清楚，同時臨床上腦出血繼發性炎性反應缺乏具有便捷、經濟及特異性高的血清學標志物，從而影響對腦出血患者繼發性炎性反應的早期診斷與治療。因此，開發能夠準確評估腦出血患者繼發性炎性反應的臨床指標是目前臨床上重要的研究方向。有報道稱，ICH患者膽紅素水平升高在臨床上經常發生，但血清膽紅素水平升高對ICH嚴重程度和預后的影響尚無統一的觀點[2]。有研究結果顯示，腦出血患者急性期血清膽紅素水平的升高是機體正常應激反應的一種生理性表現，對機體應激狀態下具有一定的保護作用，減少機體組織的應激損傷[3]。但是，也有研究結果顯示，腦出血后產生的大量非結合膽紅素，可破壞腦細胞內環境的穩定及引起腦細胞內外滲透壓改變，加重腦組織繼發性損傷，從而引起腦組織水腫的發生及發展，使腦出血患者的病情惡化，甚至死亡[4]。因此，分析ICH患者繼發高膽紅素血癥的臨床特征，有助于了解血清膽紅素水平對ICH患者病情的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 回顧性分析南京醫科大學第一附屬醫院2020年1-12月收治的213例ICH住院患者的臨床資料，所有患者頭顱CT結果均明確診斷腦出血。根據患者入院24 h內血清膽紅素結果，將ICH患者分為高膽紅素血癥組[5](71例)和正常膽紅素組(142例)。

213例患者中男141例，女72例。2組患者性別、年齡、飲酒史、吸煙史、高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死及既往手術史等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者基本資料比較

1.1.2納入與排除標準 納入標準：(1)根據中華醫學會神經病學分會2019年制定的《中國腦出血診治指南》[6]，即非創傷引起的成人自發性腦實質內出血；(2)腦出血發病時間在2 d內。排除標準：(1)有急慢性肝炎、肝硬化及肝癌等消化系統疾病史；(2)有血液系統及其他出血性疾病史；(3)有嚴重腎臟疾病史；(4)有惡性腫瘤疾病史；(5)既往有肝功能異常病史；(6)患者臨床資料不全者。本研究符合醫院倫理委員會的相關規定。

1.2方法 收集患者基本信息，如年齡、性別、吸煙及飲酒史等；既往病史如腦梗死、高血壓、冠心病、糖尿病及既往手術病史；患者入院24 h內的血常規、肝功能、腎功能及血糖等血清學結果；根據頭顱CT檢查結果記錄患者出血量、出血部位及是否破入腦室等；同時記錄每位患者入院時的美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)和改良Rankin量表(mRS)評分。

2 結 果

2組患者在白細胞、血紅蛋白、血小板、血糖、肌酐、出血量及NIHSS評分和mRS評分等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。正常膽紅素組患者的血腫部位多位于基底節區，而高膽紅素血癥組的血腫部位多位于丘腦區，差異有統計學意義(P<0.05)。與正常膽紅素組相比，高膽紅素血癥組患者血腫破入腦室的比例增高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床觀察指標比較

3 討 論

ICH是一種致殘率及致死率均較高的急性腦血管疾病，腦出血后原發性損傷，如血腫對腦組織的機械性壓迫和繼發性損傷，如血腦屏障破壞、組織炎性反應、腦細胞凝血酶釋放、腦細胞補體激活、腦細胞氧化應激和腦細胞凋亡等導致血腫擴大和血腫周圍腦組織水腫等決定腦出血患者病情嚴重程度及臨床預后，其中腦細胞出現嚴重氧化應激是腦出血患者腦組織繼發性損傷的一種重要病理性機制[7]。目前有研究顯示，血清膽紅素是人體內最重要的內源性抗氧化劑之一，能夠清除機體應激反應過程中產生的過氧化物和氧自由基等氧化因子[8]。同時，膽紅素能夠保護細胞膜脂質，降低氧化應激狀態下細胞損傷的程度，從而減輕機體氧化應激狀態的器官損傷。因此，機體氧化應激狀態下血清膽紅素水平的升高是一種正常生理學反應，減少機體氧化應激的損傷程度[9]。有研究發現，腦出血和蛛網膜下腔出血患者早期出現顯著升高的血清膽紅素水平，提示腦出血和蛛網膜下腔出血患者發病時后腦組織早期即存在一定程度的氧化應激反應，從而影響腦出血患者的病情及臨床預后，進一步分析表明，血清膽紅素的水平是反映腦出血患者氧化應激反應的一個良好指標，具有較高的特異性[10-11]。但是，腦出血后產生的大量非結合膽紅素，可破壞腦細胞內環境的穩定及改變腦細胞內外滲透壓，進一步加重腦組織繼發性損傷，從而加快腦組織水腫的發生及發展，最終導致腦出血患者的病情惡化，甚至死亡[4]。在大鼠動物實驗中發現，大鼠腦內注射一定劑量膽紅素后，腦細胞在24 h內即可出現明顯水腫，甚至壞死，從而影響腦組織功能。進一步研究發現，大鼠注射膽紅素后腦細胞的線粒體出現明顯腫脹，甚至壞死，從而影響腦細胞的代謝功能。這些研究說明一定劑量膽紅素能夠引起腦細胞水腫，甚至死亡，從而影響腦組織功能[12]。同時，腦出血后血腫代謝吸收產生的大量膽紅素及相關代謝產物能夠誘導小膠質細胞和星形膠質細胞釋放炎性細胞因子和白細胞黏附分子等細胞炎癥因子。這些炎性細胞因子可以促使血管內皮細胞活化，釋放相應的細胞趨化因子，促進白細胞的聚集，加重腦組織繼發性炎性反應，從而加重腦組織繼發性損傷，加重腦出血患者的病情[13]。

機體衰老或破壞的紅細胞氧化代謝后釋放出血紅蛋白，血紅蛋白經過一系列代謝反應進一步分解為血紅素。血紅素在血紅素加氧酶的催化作用下產生一氧化碳和膽綠素，最終膽綠素在膽綠素還原酶的作用下產生膽紅素，這就是人體膽紅素形成的過程。而紅細胞是腦出血患者血腫的主要成分，血腫內大量紅細胞可經過相應的代謝途徑最終形成膽紅素、鐵離子和一氧化碳，而這些代謝產物對腦組織有一定的毒性，影響腦組織的神經功能[14]。本研究根據患者血清總膽紅素和(或)直接膽紅素的結果，將ICH患者分為正常膽紅素組和高膽紅素血癥組。分析發現，2組腦出血患者的血腫部位有一定的差異，正常膽紅素組出血部位多位于基底節區，而高膽紅素血癥組出血部位多位于丘腦區，差異有統計學意義(P<0.05)，同時高膽紅素血癥組患者血腫破入腦室的比例增高，差異有統計學意義(P<0.05)。這說明ICH繼發高膽紅素血癥患者出血部位以丘腦為主，同時血腫更容易破入腦室。

丘腦位于第三腦室的兩側，是間腦中最大的卵圓形灰質核團，分為左右兩部分，由灰質團塊相連，是感覺的高級中樞，為最重要的感覺傳導接替站。因此，丘腦出血血腫因靠近第三腦室更容易破入腦室，而血腫一旦破入腦室系統，紅細胞氧化代謝產生的膽紅素可以通過腦脊液循環系統進入血液循環，導致腦出血患者血液中血清膽紅素水平升高[15]。這也解釋了丘腦出血及血腫破入腦室患者更容易出現血清膽紅素水平升高的原因。

本研究為單中心回顧性研究，存在一定的臨床不足及偏差。但研究結果提示，丘腦出血及血腫破入腦室患者更容易出現高膽紅素血癥，因此，對于此類患者，在臨床診治過程中需警惕高膽紅素血癥的發生，通過相關的臨床治療減少高膽紅素血癥對患者的影響。