慢性腎功能衰竭并發腦出血的研究進展

李新宇綜述 馮東福審校

慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）與腦血管病密切相關[1]。與腎功能正常的腦出血相比，CRF合并腦出血的血腫體積增加概率是前者的三倍，死亡概率是前者的四倍[2]。CRF并發腦出血的病死率和致殘率較高，其診療缺乏循證醫學證據指引。本文就CRF并發腦出血的機制、影響因素及治療方式等研究進展作一綜述，為臨床提供借鑒。

1 CRF并發腦出血的流行病學

我國大陸地區缺乏CRF并發腦出血的大宗流行病學數據，但我國臺灣地區的一項研究發現血液透析病人的腦出血發病率為74.7 /10000人年[3]。針對美國腦出血的研究發現，29%的腦出血有慢性腎臟疾病，并發腦出血者往往年齡偏大，有高血壓、血脂異常、冠心病的概率也更高，女性更常見[4]。而一項針對英國血液透析病人的單中心隊列研究則發現，與白種人、非裔加勒比人相比，南亞人種并發腦出血的概率更高[5]。此外，血液透析病人腦出血病死率高達44%，是一般人群的3.8 倍[6]。另外，女性透析病人發生腦出血的可能性比男性高85%，但原因不明[7]。

2 CRF并發腦出血的機制

2.1 高血壓CRF病人頑固性高血壓的患病率高達40.4 %[8]。與普通人群相比，CRF病人對急性血壓變化的耐受性較差[9]。而血壓變異性會促進病人動脈硬化[10]。在透析過程中，體內降壓藥物濃度、血流動力學參數均可能發生劇烈波動，改變腦灌注壓和腦血流量，這也是引起腦出血的重要原因之一[12，13]。

2.2 血脂異常CRF病人的脂代謝異常主要表現為極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和甘油三酯含量增加，而高密度脂蛋白降低[13]。CRF病人脂質代謝紊亂的機制可能與低蛋白血癥、高胰島素血癥、并發性甲狀旁腺功能亢進、性激素分泌紊亂及藥物等因素有關[14]。長期血脂異常導致腦血管動脈粥樣硬化，若伴隨高血壓則極易引發腦出血。

2.3 凝血機制異常 尿毒癥終末期，骨髓造血功能受到毒素的抑制，可導致血小板功能異常[12]。這主要是由于：CRF引起代謝產物及毒素儲留，抑制血小板因子3的釋放和抑制血小板的粘附和聚集功能；貧血時，二磷酸腺苷和血栓素A2減少，降低血小板聚集；β-內酞胺類抗生素可以干擾血小板膜功能，導致血小板聚集功能降低。雖然透析療法可通過清除毒素改善血小板功能，但其血小板數量仍仍明顯降低。這可能是因為血液透析通過血-膜生物相容性的作用激活補體系統，迅速消耗血小板[15]。另外，尿毒癥毒素與血管內皮細胞接觸，可以使內皮細胞的形態發生改變，抑制內皮細胞增殖，影響血小板與血管壁的相互作用[15]。

2.4 營養不良與炎癥反應CRF病人長期營養不良導致貧血和低蛋白血癥。貧血導致血小板在血流中散在分布，難以在血流邊緣內皮細胞表面形成薄的覆蓋層，不利于內皮細胞損傷時迅速粘附[16]。而低白蛋白血癥常提示著病人體內氧化應激水平增高，使得動脈硬化的進程明顯加快。此外，低白蛋白血癥還可以影響內皮功能，血管內皮損傷，加快血管的動脈粥樣硬化，成為腦出血的危險因素之一。

CRF病人處于一種全身性慢性炎癥的狀態。慢性炎癥引發C-反應蛋白上升，通過補體系統導致大量終末產物的產生和動脈粥樣硬化，進而形成腦出血等疾病的病理基礎微炎癥狀態[16]。

2.5 腦血管自動調節功能受損 腎臟和大腦具有相似的微血管系統和血管調節功能，兩者微血管功能障礙具有相同易感性。腎臟和大腦都由“低阻”血管回路灌注，能在收縮期和舒張期間保持高容量血液流動[17]。其他器官的小血管受到上游血管收縮的保護，但大腦和腎臟的小動脈卻不斷地暴露在壓力波動中[18]。完整的腦自我調節依靠內皮功能的保護和血腦屏障的完整，而CRF病人腎小球濾過率的降低會損害腦血管自動調節功能，增加腦出血風險[19]。

2.6 脂蛋白(a)血清脂蛋白(a)水平與腦出血的風險呈負相關[20]。組織因子途徑抑制劑（tissue factor pathway inhibitor TFPI）是組織因子介導的內源性凝血調節劑，終末期腎臟疾病病人TFPI水平增高。脂蛋白(a)可以與TFPI的賴氨酸基團結合，抑制凝血過程。此外，脂蛋白(a)包含apo(a)，其結構類似纖溶酶原，可與纖溶酶原競爭抑制纖維蛋白溶解作用[20]。

2.7 甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）PTH濃度＞500 pg/ml與血液透析病人腦出血相關[21]。PTH與受體通過直接相互作用、間接炎癥和血管功能障礙引起動脈粥樣硬化，增加腦出血的概率[21]。

3 CRF并發腦出血的治療

3.1 血壓控制與降顱內壓治療 甘露醇會增加血容量且依賴腎臟排出，因而CRF并發的腦出血不建議常規選擇甘露醇治療。大劑量高滲鹽水可使血小板聚集能力下降，凝血酶原時間和部分活化凝血活酶時間延長，增加出血風險[22]。而呋塞米主要通過降低外周循環血量緩解腦水腫，具有腎臟保護作用，不良反應較少。對于CRF并發腦出血，建議急性期使用短效降壓藥物，將收縮壓降低至180 mmHg以下，平均動脈壓降至130 mmHg以下。但血壓的過度降低會導致腎臟灌注壓的降低，進一步增加腎損傷風險[23]。與降壓到140～179 mmHg相比，血壓降到110～139 mmHg減少血腫擴大幾率，但增加腎臟不良事件的概率[23]。有學者建議CRF病人腦出血后，血壓維持在（130～160）mmHg/（80～90）mmHg，腦出血后24 h內確保病人血壓下降不超過15%～30%，腦灌注壓的目標值≥70 mmHg。

3.2 合理的透析方式 對CRF并發腦出血急性期的透析治療方式的選擇，目前存在分歧。有研究認為腦出血前為腹膜透析者，可繼續腹膜透析；而腦出血前為血液透析者，出血早期應選擇無肝素血液凈化治療[24]。腹膜透析在維持血壓和內環境的穩定等方面優于血液透析，但腹膜透析往往將增加醫療風險和工作量。無肝素化透析是CRF病人發生腦出血后急性期的常規治療方式，應做到以下幾點[6]：第一，選擇生物相容性好的透析器，透析前充分排空空氣；第二，血流量達到250～300 ml/min；第三，使病人處于輕度脫水狀態。如果腦水腫加重，可轉為使用連續腎臟替代療法。此外，應該選擇鈣和鉀濃度較高的透析液來降低心律失常的風險[25]。透析液冷卻至35°C可減少滲透性低血壓的風險。研究發現濃度較低的碳酸氫鹽透析液可降低腦水腫的程度。

3.3 手術治療CRF并發腦出血病人的手術時機以及手術方式選擇仍有爭議。研究發現早期手術并不能改善病人的預后[26]。除存在腦疝征象需急診手術外，一般選擇出血后12～24 h內手術。CRF并發腦出血病人手術治療有以下特點：術中術野滲血多，止血相對困難[27]；術后腦水腫嚴重[19]；術后易再出血[27]；尿毒癥毒素可導致病人蘇醒困難[14]。

手術指征：出血量＞40 ml、腦出血預后評分≤5分、病情穩定、進行性腦出血，或腦出血破入腦室造成梗阻腦積水。出血量過大（超過100 ml）或年齡＞70歲，手術效果較差[27]。對手術方式選擇，盡量采用微創手術。立體定向下血腫穿刺抽吸術加纖維溶解促血腫排出，可以減輕血腫周圍水腫以及改善病人的預后。預計腦水腫非常嚴重，可選擇開顱手術，術中盡量尋找出血責任血管徹底止血[27]。

圍手術期處理：手術聯合術中輸注冷沉淀和血小板能夠改善病人的凝血功能[27]；醋酸去氨加壓素能夠增加血漿血管性血友病因子的水平，降低24 h內血腫擴大的概率[28]；降壓藥物可以選用短效、高選擇性β-受體阻滯劑，但需密切監視血壓變化[29]。

總之，CRF病人發生腦出血的概率較高，并且病情重、進展快、發病兇險，預后不良率高。目前，CRF并發腦出血的治療尚無統一方案，對CRF并發腦出血的流行病學、發病機制、預后影響因素的深入研究有利于臨床制定合理的治療方案。