2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝研究進展

葛玲，孫慧，吳玲玲

內蒙古醫科大學附屬醫院老年醫學中心，內蒙古呼和浩特 010000

隨著社會、經濟、科學的不斷發展，人們工作方式、飲食結構發生改變，2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)發病率不斷增加,T2DM合并非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver diseases,NAFLD)的患者不斷增多［1］。NAFLD是指除外酒精和其他明確的肝損因素所導致的疾病。肝細胞內脂肪過度沉積的病理綜合征，包括單純性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、脂肪性肝纖維化和肝硬化[2]。NAFLD患者發生T2DM風險增加，且T2DM發病風險的大小與NAFLD的嚴重程度，尤其是肝纖維化的嚴重程度平行[3]。在T2DM患 者 中NAFLD患 病 率 較 高[4]，T2DM合 并NAFLD時，NAFLD進展為NSAH、肝纖維化、甚至肝細胞癌的風險增加，血糖相對更難控制，脂代謝紊亂加重[5]。T2DM合并NAFLD增加糖尿病并發癥發生的可能性，包括大血管和微血管并發癥[6-7］。T2DM和NAFLD有共同的病理生理機制即IR[8］，還有共同危險因素[5]，NAFLD與T2DM相互聯系，互為因果，目前沒有治療T2DM合并NAFLD特效藥物，可以通過飲食控制、運動、減重、藥物治療（包括降糖藥物、調脂藥物等）、手術等方法延緩疾病進展[9]。

1 2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝雙向發病機制

2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病發病機制并不是相互獨立的，二者有共同發病機制，這些機制相互促進、相互作用、相互影響，共同促進T2DM及NAFLD發生發展，T2DM合并NAFLD病因眾多，但胰島素抵抗、氧化應激、炎癥反應、腸道菌群等為共同機制。

1.1 胰島素抵抗

在2型糖尿病患者體內由于胰島素靶組織（骨骼肌、肝臟、脂肪組織等）和胰島β細胞功能的缺陷，導致空腹血漿胰島素水平增加，而慢性高胰島素血癥進一步損害胰島素敏感性，惡性循環[10]。胰島素抵抗和高胰島素血癥均在非酒精性脂肪肝發生起到重要作用，IR是肝臟脂肪堆積主要原因。由于胰島素抵抗，胰島素對脂肪動員的限速酶抑制作用減弱，三酰甘油大量分解，釋放更多游離脂肪酸(free fatty acids，FFA)。而過多FFA轉移到肝臟，在肝臟內進一步脂化，造成三酰甘油在肝臟蓄積。另一方面大量脂肪酸可以激活肝細胞凋亡通路，促進NAFLD的進一步發展[11]。胰島素抵抗引起的高胰島素血癥，可以促進脂肪酸合成、抑制脂肪酸降解，導致肝細胞脂質沉積[12]。

1.2 氧化應激

T2DM患者機體長期處于高糖狀態時，活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）產生增多，當細胞內氧化與抗氧化能力失衡時，機體氧化應激導致組織細胞損傷。機體內ROS還可以通過骨骼肌胰島素抵抗、胰島β細胞凋亡、內質網應激、GLUT4表達下降、脂肪組織局部IR等途徑進一步促進IR，如上所述IR促進NAFLD發生及發展[13]。T2DM患者體內ROS增多及氧化應激狀態，促進NAFLD進一步進展。當機體處于氧化應激狀態時，不僅通過UPC2表達增加，促進肝細胞壞死，而且ROS能夠通過Fas途徑，促進肝細胞破壞，進而激活肝星狀細胞等促進肝纖維化[12]。氧化應激可以誘導內質網應激，而內質網應激不僅可以促進肝臟脂肪變，還可以通過促進炎癥因子的表達，加重肝臟炎癥反應，促進庫弗細胞和HSC向肌成纖維轉化，使肝臟脂肪變性向非酒精性脂肪肝炎轉變[14]。

1.3 炎癥反應

T2DM患者體內脂肪組織IR，使胰島素無法發揮正常的降糖作用，促進三酰甘油分解，血中游離脂肪酸增加，進入肝臟，由于肝臟對FFA氧化、利用減少，FFA在肝內脂化，導致肝臟脂質負荷增加，肝內巨噬細胞被激活，激活后的巨噬細胞不僅釋放炎性因子，加劇炎癥級聯反應，進一步促進肝星狀細胞活化，促進NASH進展。并且當FFA增多時，其代謝產物檸檬酸亦增多，在骨骼肌細胞內，由于檸檬酸可以抑制糖酵解，骨骼肌細胞對葡萄糖的氧化吸收減少，導致骨骼肌細胞胰島素抵抗[11-15]。在T2DM患者體內細胞組織長期處于高糖狀態，ROS的過度生成，使細胞內線粒體功能受損。而T2DM患者體內氧化應激狀態，使組織細胞功能紊亂和損傷，觸發體內炎癥反應，而炎癥反應會進一步刺激自由基產生，形成惡性循環[11]。氧化應激、內質網應激、肝臟脂肪堆積、胰島素抵抗引起炎癥，可以促進TGF-β劑TNF-α的增加，使HSC轉變為肌成纖維細胞，促進肝纖維化[12]。

1.4 腸道菌群

研究發現糖尿病患者的腸道菌群發生輕度紊亂，而高脂飲食和腸道微生物的相互作用可以誘導腸道產生炎癥，腸道炎癥使腸道通透性增加，一方面細菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）進入血液或組織，并且與受體識別產生炎性因子，導致肝臟、脂肪、肌肉的胰島素抵抗[16]。研究表明腸道細菌過度生長導致腸道通透性增加，導致細菌成分入血形成慢性內毒素血癥，介導肝細胞損傷。并且通過一系列途徑引發肝臟炎癥從而促進肝脂肪變[17]。

2 2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝治療

在全球范圍內至今沒有正式獲得批準用于NAFLD治療的藥物，與NAFLD患者的異質性密切相關，不同個體對NAFLD治療藥物的反應存在較大波動[18]。2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病是一種綜合管理，不僅要借助藥物控制血糖、血脂、IR等異常指標，還要干預生活方式(如控制飲食、運動、減重等)，當T2DM合并NAFLD時心血管事件發生風險增加，所以要監測和預防心血管風險因素[9]。

2.1 運動控制

2型糖尿病及非酒精性脂肪肝均需運動控制，規律運動通過降低肝內脂肪含量、增加脂肪酸的β-氧化、誘導肝臟保護性自噬、過度表達過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferators activate receptors-γ,PPAR-γ)，以及減少肝細胞凋亡和增加胰島素敏感性改善NAFLD。運動訓練還通過上調幾種抗氧化酶和抗炎介質，抑制NAFLD中ROS的過度生成和氧化應激（oxidative stress,OS）[19]。運動可以減輕肝臟脂肪堆積，體質量減輕百分比較低者(減輕5%～10%)可以改善NAFLD患者的肝臟脂肪變性和炎癥，體質量減輕百分比較高者(降低10%以上)可以減輕肝纖維化[20]。

2.2 藥物治療

2.2.1 GLP-1受體激動劑大量研究表明GLP-1受體激動劑可以減重、降低血糖及血脂、改善IR和肝功能、改善肝臟氧化應激、炎癥損傷，部分產品使心血管獲益[21］。利拉魯肽在T2DM合并NAFLD患者中研究較廣泛，利拉魯肽治療T2DM合并NAFLD可以顯著降低肝臟脂肪含量和體質量、皮下脂肪組織和內臟脂肪組織。研究表明，CD36是促進FFA攝取的FFA受體之一，而利拉魯肽可以通過使血清PRL水平顯著升高，抑制STAT5/CD36改善肝臟脂肪變性。血清脂聯素水平較低可能使NAFLD向NASH進展過程中發揮重要病理生理作用，利拉魯肽治療后可使血清脂聯素水平顯著升高[22］。

2.2.2 SGLT-2抑制劑SGLT-2抑制劑可以通過改善IR、抗炎、降低肝臟脂質合成、促進脂質分解等改善NAFLD，并且可以減輕纖維化[23］。相關研究表明，SUA水平升高是T2DM患者發生NAFLD的獨立危險因素[24］。SGLT-2抑制劑在降糖的同時，也使血尿酸降低，原因可能與SGLT-2滲透性利尿作用有關。而且SGLT-2抑制劑可以改善T2DM患者心血管及腎臟結局[25］。

2.2.3 吡格列酮噻唑烷二酮類增加脂肪組織對胰島素敏感性，促進脂肪酸攝取和儲存，可能是此類藥物改善肝臟脂肪變性的主要機制[26］。Meta分析結果顯示吡格列酮可以顯著改善糖代謝、肝功能和肝臟組織學改變，如肝臟脂肪變性、炎癥及氣球樣變程度，還可以緩解T2DM合并NAFLD患者NASH，但與安慰劑相比，吡格列酮在緩解纖維化方面沒有顯著差異。但由于吡格列酮會增加T2DM患者發生心力衰竭的風險，出現水腫、體質量增加等不良反應，因此限制了該藥物的臨床應用[27］。在無心力衰竭和其他噻唑烷二酮類禁忌證時，吡格列酮是T2DM合并NASH理想藥物，并且吡格列酮是噻唑烷二酮類唯一可用于NAFLD患者的藥物[28］。

2.2.4 減重手術減重手術可以改善NASH患者的肝臟組織學情況，包括NASH繼發肝纖維化，此外還可以改善2型糖尿病、血脂異常和高血壓的癥狀，降低心血管疾病的發病率和病死率[29］。在一項前瞻性研究中，對180例經活檢證實為NASH的嚴重肥胖患者進行減重手術，并隨訪5年，減重手術第5年對64例患者（68%）進行肝臟活檢，84.4%患者NASH得到緩解（n=64；95%CI為73.1%～92.2%），且纖維化沒有惡化（P＜0.001），并且NASH的緩解不受NASH基線嚴重程度或纖維化的影響[30］。

3 展望與小結

不論是T2DM還是NAFLD，很多患者對疾病重視程度不足，導致疾病進一步進展，臨床中一些患者出現并發癥才進一步系統診治，而當T2DM合并NAFLD，可以增加糖尿病并發癥的發生風險，還可以促進NAFLD進一步進展，惡性循環，目前臨床中無特效藥物治療，通過了解二者發病機制，有利于針對T2DM及NAFLD靶點研究相關特效藥物，目前治療方式包括運動、飲食控制、手術及藥物治療，根據患者基本狀況、是否合并并發癥等，綜合治療T2DM合并NAFLD。