血清維生素D、IGF-1水平在單純乳房早發育向特發性中樞性性早熟轉化中的臨床價值*

崔海靜，王 霞，張 薔，劉征燕，劉雪超

河北省兒童醫院：1.兒童保健科/心理行為科；2.內分泌遺傳代謝科；3.病理科；4.醫學檢驗科，河北石家莊 050000

性早熟即女童8歲、男童9歲之前出現性器官及第二性征發育征象[1]。單純乳房早發育(PT)指僅有乳房發育而無其他第二性特征成熟體征出現，是部分性中樞性性早熟的常見類型[2]。而研究顯示，PT最終可能會轉化為特發性中樞性性早熟(ICPP)[2]。PT和ICPP的臨床治療差異較大，因此需早期診斷[3]。維生素D是一種類固醇激素，其水平異常可能與兒童性早熟有關[4]。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)分布于人體多種組織，主要介導下丘腦-垂體的生長[5]。本研究通過檢測PT女童初診時血清維生素D、IGF-1水平，探討二者在PT女童轉化為ICPP女童與非轉化PT女童中的水平差異，為預測轉化及進一步探究二者在性早熟中的作用機制提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年3月至2019年1月就診于本院的195例PT女童為研究對象，每半年門診隨訪1次，隨訪至2021年5月(期間所有女童均未失訪)。根據隨訪期間PT是否轉化為ICPP將女童分為轉化組(53)例和非轉化組(142例)。納入標準：(1)符合PT診斷標準或PT向ICPP轉化診斷標準。PT診斷要點為單側或雙側乳房不同程度增大，影像學提示性腺正常，無其他第二性征，或伴有既往激素類食品食用史、雌激素類藥物治療史等，發病年齡<8歲，且不符合ICPP診斷標準。PT向ICPP轉化診斷標準為乳房持續或反復增大，且促性腺激素釋放激素試驗再激發符合《中樞性性早熟性診斷與治療共識(2015)》中的診斷標準[6]。(2)無誤服含雌激素食品或避孕藥史。排除標準：(1)生殖細胞瘤、中樞神經系統腫瘤等引起的乳房發育者；(2)外周性性早熟者；(3)有咖啡牛奶斑者；(4)有超聲、核磁共振等影像學檢查禁忌證者。收集整理初診時所有女童一般資料，包括年齡、骨齡(拍左手腕的正位X線片，依據G-P圖譜評價骨齡)、體質量指數(BMI)、乳房Tanner分期等。本研究經醫院倫理委員會批準，所有受試女童家長均知曉本研究并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1標本采集及保存 抽取受試女童初診時清晨空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min轉速、15 cm離心半徑離心5 min，收集血清，將血清置于-80 ℃冰箱保存待檢。

1.2.2實驗室指標水平測定 采用電化學發光法及瑞士Roche公司電化學發光免疫分析儀(型號：E170)檢測血清維生素D水平；采用美國ThermoFisher Scientific全自動酶標儀(型號：FC)及江西艾博因生物科技有限公司IGF-1酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(貨號：IB-E10032)檢測血清IGF-1水平；進行促性腺激素釋放激素試驗，采用電化學發光法檢測黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)峰值，計算LH峰值/FSH峰值。

1.2.3子宮及附件超聲檢查 采用荷蘭Philips公司超聲診斷儀(型號：iU22)對女童行超聲檢查。檢查時探頭置于女童小腹恥骨聯合上，局部放大2～3倍，在宮角平面略下處測量子宮橫徑，同時測量宮頸內口到子宮底外緣長度(子宮長徑)；于卵巢長軸最大切面測量卵巢前后徑及長徑，反轉探頭90 °測量橫徑，卵巢容積=前后徑×長徑×橫徑×0.52，有明顯卵泡時，測量卵泡最大徑(卵泡大小)。

1.2.4不同乳房消退女童分組 按發育乳房消退情況，將初診后乳房完全消退的135例女童作為完全消退組，乳房消退后8歲前反復增大的39例女童作為反復增大組，乳房持續不消退的21例女童作為持續不退組。

2 結 果

2.1轉化組與非轉化組一般資料、LH峰值、LH峰值/FSH峰值及超聲指標結果比較 轉化組與非轉化組年齡、骨齡、BMI、子宮橫徑比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。與非轉化組比較，轉化組卵巢容積較大，子宮長徑、卵泡最大徑較長，LH峰值、LH峰值/FSH峰值及乳房Tanner分期BⅢ期患者比例較高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 轉化組與非轉化組一般資料、LH峰值、LH峰值/FSH峰值及超聲指標結果比較

組別n卵巢容積(x±s,cm3)子宮長徑(x±s,cm)子宮橫徑(x±s,cm)卵泡最大徑(x±s,mm)乳房Tanner分期[n(%)]BⅡ期BⅢ期轉化組531.74±0.432.78±0.541.70±0.410.69±0.2117(32.08)36(67.92)非轉化組1421.10±0.322.29±0.411.62±0.370.22±0.06136(95.77)6(4.23)t/χ211.2636.7841.30423.72292.667P<0.001<0.0010.194<0.001<0.001

2.2轉化組與非轉化組血清維生素D、IGF-1水平比較 與非轉化組比較，轉化組血清IGF-1水平較高，維生素D水平較低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 轉化組與非轉化組血清維生素D、IGF-1水平比較

2.3轉化組血清維生素D、IGF-1水平與LH峰值、LH峰值/FSH峰值及超聲指標的相關性 Pearson相關分析結果顯示，轉化組血清維生素D水平與LH峰值、LH峰值/FSH峰值、卵巢容積、子宮長徑、卵泡最大徑、乳房Tanner分期、IGF-1均呈負相關(r<0，P<0.05)，IGF-1水平與LH峰值、LH峰值/FSH峰值、卵巢容積、子宮長徑、卵泡最大徑、乳房Tanner分期均呈正相關(r>0，P<0.05)。見表3。

表3 轉化組女童血清維生素D、IGF-1與LH峰值、LH峰值/FSH峰值、超聲指標等的相關性

指標卵泡最大徑rP乳房Tanner分期rPIGF-1rP維生素D-0.4920.006-0.5100.004-0.5040.002IGF-10.5100.0040.4920.010--

2.4不同乳房消退女童PT轉化為ICPP的轉化率比較 完全消退組、反復增大組、持續不退組間PT轉化為ICPP的轉化率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同乳房消退女童PT轉化為ICPP的轉化率比較

2.5血清維生素D、IGF-1單獨和聯合檢測預測PT向ICPP轉化的價值 以血清維生素D、IGF-1水平單獨檢測值及二者預測概率值為檢驗變量繪制ROC曲線，結果顯示，維生素D、IGF-1單獨和聯合檢測預測PT向ICPP轉化的曲線下面積分別為0.846(95%CI:0.790～0.902)、0.861(95%CI:0.803～0.919)、0.911(95%CI:0.869～0.952)，特異度分別為72.5%、83.1%、69.7%，靈敏度分別為84.9%、75.5%、94.3%。見圖1。

圖1 血清維生素D、IGF-1單獨和聯合檢測預測PT向ICPP轉化的ROC曲線

2.6PT向ICPP轉化影響因素的多因素Logistic回歸分析 以PT是否轉化為ICPP作為因變量，以維生素D、IGF-1、HLH峰值、L峰值/FSH峰值、卵巢容積、子宮長徑、卵泡最大徑、乳房Tanner分期、乳房消退情況為自變量，建立多因素Logistic回歸模型，分析結果顯示，低水平維生素D、高水平IGF-1及反復增大或持續不消退乳房是PT轉化為ICPP的獨立危險因素(P<0.05)。見表5。

表5 PT向ICPP轉化影響因素的多因素Logistic回歸模型分析

3 討 論

臨床中PT確診兒童部分易轉化為ICPP[7]。ICPP主要是因下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動，下丘腦分泌和釋放促性腺激素釋放激素加快，激活并刺激垂體釋放促性腺激素，加速性腺發育，性激素分泌增多致使生殖器發育，導致兒童第二性特征過早出現[8-9]。作為兒科常見內分泌疾病，ICPP不僅影響兒童智力和性心理，而且還會引發各類社會問題[10]。目前第二性特征發育狀況是評估及診斷ICPP的主要依據，但尚缺乏早期預測ICPP的實驗室檢查指標。

維生素D在骨健康、鈣磷代謝中是一個十分重要的調節劑，維生素D缺乏將增加肥胖、心血管疾病等慢性疾病的發病率，維生素D缺乏已成為全球性公共健康問題[11]。研究表明，長期缺乏維生素D可導致兒童身材矮小、發育遲緩、佝僂病等[12]。鐘龍青等[13]研究顯示，健康女童維生素D水平高于性早熟女童，血清維生素D變化可能影響性早熟發病。本研究中轉化組血清維生素D水平低于未轉化組(P<0.05)，推測維生素D缺乏可能與PT轉化為ICPP有關。國內研究結果顯示，維生素D水平與ICPP女童LH峰值/FSH峰值、骨齡等呈負相關[14]，與本研究結果部分一致。IGF-1屬于促生長多肽，具有促進細胞生長、增殖的作用，且在骨骼生長中發揮至關重要的作用[15-16]。HE等[17]研究顯示，ICPP女童IGF-1水平顯著高于正常健康女童；張丹丹等[18]研究中表明，初診時高水平IGF-1可能是快進展型青春期的重要標志之一。本研究中轉化組血清IGF-1水平高于未轉化組(P<0.05)，提示青春期性激素協同影響下丘腦-垂體-性腺軸功能，促進PT轉化及IGF-1分泌；進一步研究顯示，轉化組維生素D與IGF-1呈負相關(P<0.05)，且低水平維生素D及高水平IGF-1均是PT轉化為ICPP的獨立危險因素(P<0.05)。梁珍花等[14]研究表明，維生素D缺乏的ICPP女童IGF-1水平更高，與本研究結果具有一致性；ZHAO等[19]研究顯示，維生素D可能與ICPP發病風險相關，佐證了本研究中的多因素分析結果。推測維生素D缺乏可能影響相關激素表達，促使下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動，下丘腦刺激垂體釋放促性腺激素，加速性腺發育和性激素分泌，加速青春期進展，促進IGF-1分泌。除維生素D、IGF-1外，本研究中乳房消退情況也是PT轉化ICPP的影響因素，提示臨床上要密切隨訪初診時血清維生素D、IGF-1異常且乳房反復增大或持續不消退的PT女童，通過血清維生素D、IGF-1預測PT向ICPP轉化的風險，以便及時發現ICPP。

綜上所述，低水平維生素D、高水平IGF-1及反復增大或持續不消退乳房是PT轉化為ICPP的獨立危險因素，臨床上需重視此類PT女童，預防PT轉化為ICPP。