血清VDR、VDBP水平與糖尿病并發甲狀腺功能減退癥的相關性研究*

王廣利，彭 麗，殷婷婷，孫 晶，黃 歡

南京醫科大學第四附屬醫院內分泌科，江蘇南京 210031

我國糖尿病患病率逐年升高，其并發癥也越來越多，糖尿病患者甲狀腺功能異常的發生率高于普通人群，其中甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)最為多見，其可影響患者血糖、血脂代謝，進而加重心血管疾病的發生發展，因此，早期預測并發癥的發生，并控制糖脂代謝，對于疾病的治療具有重要意義[1-2]。維生素D與甲狀腺自身免疫性疾病相關，維生素D以血清25-羥維生素D[25(OH)D]為主，其通過與維生素D受體(VDR)結合發揮作用，VDR屬于類固醇激素，能夠使維生素D3轉為活化形式1,25-二羥維生素D3，在糖、脂肪、骨代謝中起著重要作用[3]。維生素D結合蛋白(VDBP)主要由肝臟合成，可與25(OH)D結合進入細胞，在調控鈣離子、骨質代謝、白細胞的趨化性等過程中發揮作用，VDBP與癌癥、哮喘等多種疾病有關[4-5]。目前VDR、VDBP與2型糖尿病(T2DM)并發甲減的關系尚不清楚。本研究檢測T2DM并發甲減患者血清VDR、VDBP水平，探討二者在T2DM并發甲減發病過程中的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2021年5月本院收治的117例T2DM并發甲減患者作為觀察組，另選取同期120例單純T2DM患者作為對照組。納入標準：(1)T2DM符合2017年《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》診斷標準[6]；(2)甲減診斷標準為促甲狀腺激素(TSH)>4.2 mU/L，游離三碘甲腺原氨酸(FT3)<2.8 pmol/L，游離甲狀腺素(FT4)<12.0 pmol/L；(3)患者臨床資料完整。排除標準:(1)甲狀腺腫瘤患者；(2)合并嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全患者；(3)合并感染、其他部位惡性腫瘤、急性代謝紊亂、自身免疫性疾病患者。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 收集患者性別、年齡、身高、體質量、糖尿病病程等資料，并計算體質量指數(BMI)。

1.2.2標本采集及實驗室指標檢測 采集患者空腹12 h以上清晨靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，收集血清。采用酶聯免疫吸附試驗檢測患者血清VDR、VDBP水平，VDR、DBP試劑盒(貨號：E-EL-H2043c、E-EL-H1604c)均購自美國eBioscience公司，使用酶標儀(Varioskan LUX，ThermoFisher Scientific)測量450 nm波長處的吸光度值，繪制標準曲線，計算血清VDR、VDBP水平。采用全自動生化分析儀(AU5800，Beckman Coulter)檢測甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平。采用化學發光法檢測血清空腹胰島素(FINS)、餐后2 h胰島素(2 hINS)、空腹C肽、餐后2 h C肽、三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、TSH、FT3、FT4、糖化血紅蛋白(HbA1c)。采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hFPG)，并計算胰島素抵抗指數(IR)=FPG×FINS/22.5。所有檢測均由本院檢驗中心實驗室按照試劑盒說明書進行，本實驗室符合《醫學實驗室質量和能力的專用要求》。

2 結 果

2.1兩組一般資料及部分實驗室指標水平比較 兩組性別、年齡、BMI及2 hFPG、空腹C肽、餐后2 h C肽、FINS、2 hINS水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組糖尿病病程、IR及FPG、HbA1c、TG、TC、HDL、LDL、T3、T4、FT3、FT4、TSH水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料及部分實驗室指標水平比較

2.2兩組血清VDR、VDBP表達水平比較 觀察組血清VDR、VDBP明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清VDR、VDBP水平比較

2.3觀察組血清VDR、VDBP水平與其他指標的相關性 Pearson相關分析結果顯示，觀察組血清VDR、VDBP水平與糖尿病病程、IR、FPG、LDL均呈負相關(r<0，P<0.05)，與其他指標無相關性(P>0.05)，見表3。

表3 觀察組血清VDR、VDBP水平與其他指標的相關性

2.4T2DM患者并發甲減影響因素的Logistic回歸模型分析 以T2DM患者是否并發甲減為因變量(是=1，否=0)，以糖尿病病程、FPG、HbA1c、IR、TG、TC、HDL、LDL、T3、T4、TSH、FT3、FT4的實測值為自變量，建立Logistic回歸模型，分析結果顯示，VDR、VDBP水平降低，FPG水平、IR升高是T2DM患者并發甲減的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 T2DM患者并發甲減影響因素的Logistic回歸模型分析

3 討 論

T2DM是由于血糖增高而引起的全身慢性代謝性疾病，T2DM患者會合并復雜的代謝紊亂，引起體內激素如甲狀腺激素分泌異常，影響患者甲狀腺功能。既往研究結果顯示，12.5%～16.0%的T2DM患者并發甲狀腺功能異常[7-8]；甲狀腺功能異常與糖尿病患者病程有關，T2DM并發甲減患者有較高的血糖、血脂水平[9-10]。本研究結果顯示，觀察組與對照組糖尿病病程、IR及FPG、HbA1c、TG、TC、HDL、LDL、T3、T4、FT3、FT4、TSH水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，表明T2DM并發甲減患者存在糖脂代謝、甲狀腺功能異常及胰島素抵抗，與既往報道一致[9-10]。

甲減也與維生素D缺乏有關，維生素D經肝臟、腎臟通過羥化作用后，由VDBP轉運到靶器官，再與VDR結合發揮生物學作用。VDR除具有調節鈣磷吸收、參與骨形成、骨吸收的作用外，還具有調節炎癥反應和免疫應答的作用[11]。既往研究結果顯示，VDR Bg1I、Cdx-2位點存在單核苷酸多態性，VDR Cdx-2G等位基因可能為橋本甲狀腺炎發生甲減的保護因素，表明VDR與甲減的發生有關[12]；VDR還具有調節胰島素合成、分泌及改善胰島素抵抗的作用，FokI VDR多態性可能與T2DM患者的輕度炎癥和胰島素抵抗有關[13]。VDBP除了具有轉運維生素D的功能，與維生素D缺乏相關疾病，如骨質疏松、糖尿病、心血管疾病有關外，還具有免疫調節功能，與炎癥性疾病和自身免疫性疾病、腫瘤等疾病亦密切相關[14-15]；急性胰腺炎患者血清VDBP水平明顯降低，對胰腺炎的診斷有一定價值[16]。本研究結果顯示，觀察組血清VDR、VDBP水平明顯低于對照組(P<0.05)，提示T2DM患者并發甲減可能與VDR、VDBP水平降低有關，推測其可能參與免疫調節而引起甲減的發生。本研究結果還發現，T2DM并發甲減患者的血清VDR、VDBP水平與糖尿病病程、IR、FPG、LDL均呈負相關(r<0，P<0.05)，進一步提示VDR、VDBP可能與T2DM患者血糖、血脂代謝紊亂有關。多因素分析結果顯示，VDR、VDBP、FPG、IR是T2DM患者并發甲減的影響因素，提示監測血清VDR、VDBP水平并控制血糖可減少糖尿病患者并發甲減的風險。

綜上所述，VDR、VDBP在T2DM并發甲減患者血清中的水平降低，是T2DM患者并發甲減的獨立危險因素。