圍手術(shù)期腹腔熱灌注化療在進(jìn)展期胃癌的研究進(jìn)展*

徐光輝，鄭吉陽(yáng)，王舒，王昱昊，楊建軍

710032 西安，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院 消化外科

胃癌全球高發(fā)，是引起人群死亡的主要腫瘤之一[1]。我國(guó)每年新發(fā)胃癌患者數(shù)高居世界首位，其中進(jìn)展期胃癌占到90%，在確診時(shí)部分患者已合并不同程度的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腹膜轉(zhuǎn)移，甚至出現(xiàn)癌性腹水[2-3]。進(jìn)展期胃癌患者死亡率高的最主要原因是手術(shù)切除率低、淋巴結(jié)清掃不徹底以及術(shù)后腫瘤細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移導(dǎo)致擴(kuò)散復(fù)發(fā)。因此，提高手術(shù)根治率的同時(shí)降低腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。腹腔熱灌注化療是一種能有效降低患者術(shù)后腹腔種植轉(zhuǎn)移的手段，其利用腫瘤細(xì)胞對(duì)溫度的敏感性，在特定溫度下腫瘤細(xì)胞會(huì)被殺死而正常組織不會(huì)受到損傷，加之化療藥的熱增敏效應(yīng)、器械沖洗游離癌細(xì)胞等作用，可徹底清除腫瘤切除術(shù)后的腹腔游離癌細(xì)胞和微小病灶，預(yù)防或治療進(jìn)展期胃癌腹腔種植性轉(zhuǎn)移，顯著提高患者長(zhǎng)期生存率[4]，臨床應(yīng)用前景廣闊。本文主要對(duì)腹腔熱灌注化療在進(jìn)展期胃癌的研究進(jìn)展作一綜述。

1 腹腔熱灌注治療的概念及原理

腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)是指將含化療藥物的灌注液加熱到治療溫度后灌注到腫瘤患者的腹腔內(nèi)并維持一定的時(shí)間，以預(yù)防和治療腹膜癌及其引起的惡性腹水的一種治療技術(shù)[5]。HIPEC將含化療藥物的灌注液精準(zhǔn)恒溫、持續(xù)循環(huán)灌注、充盈腹腔并維持一定時(shí)間，通過(guò)熱化療的協(xié)同增敏作用和大容量灌注液循環(huán)灌注沖刷作用發(fā)揮效果，是有效殺滅和清除腹腔內(nèi)殘留癌細(xì)胞及微小病灶的治療方法。

腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是進(jìn)展期胃癌患者死亡的首要原因之一[6]。HIPEC用于預(yù)防和治療腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移的主要原理是：熱療對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性殺傷作用；腹腔內(nèi)化療提高藥物在組織細(xì)胞間的滲透和吸收；熱療協(xié)同加強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性作用；持續(xù)循環(huán)灌注的機(jī)械性沖刷過(guò)濾作用[7]。惡性腫瘤細(xì)胞在43℃持續(xù)1小時(shí)即出現(xiàn)不可逆損傷，易被滅活；熱效應(yīng)可增強(qiáng)抗癌藥物的滲透性，使藥物的滲透深度從2～3 mm加深至5 mm；化療與熱療具有協(xié)同作用，發(fā)揮最大效應(yīng)；HIPEC時(shí)，藥物通過(guò)門(mén)脈吸收入血，可提高門(mén)靜脈藥物濃度，有利于抑制或消滅肝臟內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶。與傳統(tǒng)化療相比，HIPEC能提高進(jìn)展期胃癌患者5年生存率10%～15%，提高腹膜假性黏液瘤患者5年生存率40%，治療惡性胸腹水有效率達(dá)90%以上[8]。由于HIPEC具有局部藥物濃度高、全身毒性低、可以促進(jìn)化療藥物充分吸收、增加腫瘤細(xì)胞的通透性等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是進(jìn)展期胃癌患者預(yù)防腹膜復(fù)發(fā)的一種安全、有效的治療方式[9]。

2 胃癌HIPEC的患者選擇

約30%～50%T3或T4a期胃癌患者手術(shù)時(shí)能檢出腹腔游離癌細(xì)胞，而腹腔游離癌細(xì)胞陽(yáng)性者幾乎都會(huì)發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移癌；漿膜浸潤(rùn)面積與腹膜內(nèi)腫瘤細(xì)胞呈正相關(guān)性[10]。Lee等[11]報(bào)道，進(jìn)展期胃癌D2根治術(shù)后發(fā)生術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移率高達(dá)58. 8% , 其中位生存期甚至比其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例更短。將近20%的胃癌患者在術(shù)前或術(shù)中診斷有腹膜轉(zhuǎn)移，超過(guò)50%的T3、T4期患者在根治性切除術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，腹膜轉(zhuǎn)移程度越高，生存期越短，是導(dǎo)致患者死亡的主因[12-13]。

目前，專(zhuān)家共識(shí)推薦的腹腔熱灌注治療的適應(yīng)證包括[5,13]：1)發(fā)現(xiàn)沖洗液癌細(xì)胞為陽(yáng)性者；2)發(fā)現(xiàn)腫瘤廣泛器官、腸系膜、大網(wǎng)膜、腹膜表面轉(zhuǎn)移，未形成或只形成<0.5 cm以?xún)?nèi)的腫瘤時(shí)；3)術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵透全層，種植或淋巴轉(zhuǎn)移的幾率較高時(shí)可行腹腔灌注熱化療；4)術(shù)后發(fā)生種植轉(zhuǎn)移，腫瘤>2 cm時(shí)，可先行腫瘤減滅術(shù)，術(shù)中及術(shù)后行腹腔灌注熱化療術(shù)；5)治療癌性腹水；6)術(shù)后預(yù)防腹腔種植轉(zhuǎn)移。禁忌證：1)各種原因引起的腹腔嚴(yán)重粘連會(huì)導(dǎo)致穿刺入腸管的危險(xiǎn)性增加；2)腹腔粘連使其無(wú)法突破分隔，使注入水量<1 000 mL；3)預(yù)計(jì)患者對(duì)化療耐受性不夠；4)心血管系統(tǒng)疾病及高血壓在大量腹腔注水時(shí)可能引起心臟負(fù)擔(dān)過(guò)重和血壓升高應(yīng)禁用或慎用；5)腹腔估計(jì)有炎癥病變時(shí)應(yīng)禁用。

但是，目前適用于胃癌HIPEC的患者篩選策略仍不清晰明確。在臨床工作中，哪些患者需要應(yīng)用熱灌注治療？哪些臨床病理資料可以作為預(yù)測(cè)HIPEC有益的篩選策略？由于腹腔游離癌細(xì)胞檢查在判斷癌細(xì)胞陽(yáng)性時(shí)受到操作規(guī)范和實(shí)驗(yàn)條件的限制，常導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不準(zhǔn)確，并且難以全國(guó)普及，嚴(yán)重影響了HIPEC的使用范圍。有沒(méi)有簡(jiǎn)單有效的評(píng)估方法呢？姬忠賀等[14]發(fā)現(xiàn)，以腹膜癌指數(shù)為核心，聯(lián)合腹膜轉(zhuǎn)移時(shí)相和術(shù)前腫瘤標(biāo)志物的病例篩選策略，可有效選擇適宜人群，應(yīng)用HIPEC使?jié)撛谖赴└鼓まD(zhuǎn)移患者臨床獲益。有關(guān)患者選擇方面的篩選策略研究較少，仍需具體、深入的研究。

3 胃癌HIPEC的治療時(shí)間窗

HIPEC能夠預(yù)防與治療胃癌腹腔種植轉(zhuǎn)移[15]，在中晚期腹腔惡性腫瘤的綜合治療中具有重要意義，是與手術(shù)、化療、放療、免疫治療、靶向治療同等重要的治療手段[5]。朱正綱[16]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中接受HIPEC的患者術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)率明顯降低，中位生存期較對(duì)照組延長(zhǎng)，術(shù)后5年內(nèi)的生存率顯著提高，但術(shù)中行HIPEC治療時(shí)耗時(shí)長(zhǎng)、增加麻醉時(shí)間等，制約其臨床應(yīng)用。術(shù)前經(jīng)PET-CT或者腹膜穿刺活檢明確腹膜種植的患者，行轉(zhuǎn)化治療時(shí)可行HIPEC，清除或縮小腹膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，改變癌細(xì)胞的生物學(xué)特性，抑制惡性腹水的生成[17]。

術(shù)后圍手術(shù)期治療階段較術(shù)后輔助治療階段行HIPEC治療具有明顯的優(yōu)勢(shì)[18]。管道置入優(yōu)勢(shì)在于：由于通過(guò)腹腔鏡或開(kāi)腹術(shù)中置管，管道放置位置、管道直徑、置管并發(fā)癥等方面優(yōu)勢(shì)明顯，既可以保證管道放置的準(zhǔn)確性和有效性，又避免了盲目置管引起的副損傷；術(shù)后輔助治療階段通常在腫瘤內(nèi)科，由于腫瘤進(jìn)展情況僅能依賴(lài)影像學(xué)評(píng)估，缺乏直觀了解，往往單憑經(jīng)驗(yàn)腹腔穿刺引流置管，且引流管直徑細(xì)，容易引起出血、穿孔、腸瘺等副損傷。治療時(shí)機(jī)：術(shù)后圍手術(shù)期熱灌注治療一般在術(shù)后第1～7天內(nèi)進(jìn)行，可行2～3次熱灌注治療。有報(bào)道指出，原發(fā)腫瘤實(shí)施切除術(shù)后24 h，殘余的癌細(xì)胞會(huì)進(jìn)入到增殖期，而后3 d增殖速度減緩，約7 d后才能恢復(fù)到手術(shù)前水平[19]。術(shù)后圍手術(shù)期熱灌注化療比輔助治療期離手術(shù)日期間隔時(shí)間短，對(duì)于手術(shù)操作引起的腹膜種植治療，理論上效果顯著?；颊叩囊缽男?由于患者對(duì)手術(shù)醫(yī)生的依從性較好，使得HIPEC更容易開(kāi)展。

腫瘤治療的HIPEC模式包括預(yù)防模式、治療模式、轉(zhuǎn)化模式和綜合模式[5]，但關(guān)于HIPEC的治療時(shí)間窗沒(méi)有統(tǒng)一的定義標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)本中心經(jīng)驗(yàn)，能否根據(jù)HIPEC治療的時(shí)機(jī)將其分為術(shù)前新輔助階段、術(shù)后圍手術(shù)期階段和術(shù)后輔助治療階段，還需討論。目前，由于缺乏胃癌行HIPEC治療時(shí)間窗研究，圍手術(shù)期術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后哪個(gè)階段行預(yù)防性HIPEC對(duì)患者生存獲益最大，治療時(shí)選擇哪種具體時(shí)間窗，都仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 胃癌HIPEC的療效與安全性

腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移在過(guò)去被認(rèn)為不可治愈，疾病已進(jìn)行姑息治療階段。然而，目前的多模式治療策略包括HIPEC是一種極有前景的治療方法，已成為繼手術(shù)、化療、放療及生物療法之后的又一種腫瘤治療手段[20]。

HIPEC聯(lián)合D2根治術(shù)治療局部進(jìn)展期胃癌的是否獲益？有研究將胃癌患者隨機(jī)分為HIPEC組(根治性切除+術(shù)中HIPEC)和對(duì)照組(單純根治性切除)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIPEC組出現(xiàn)輕度腎功能不全、高膽紅素血癥和輕度肝功能不全，但與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HIPEC組的3年無(wú)病生存率(76.9%vs60.5%)更好，腹膜復(fù)發(fā)率(5%vs30%)更低，證實(shí)術(shù)中行HIPEC安全、可行，并且療效確切[21]。為了評(píng)估HIPEC在漿膜浸潤(rùn)性胃癌患者中的治療效果，將154例IIB-IIIC期胃癌患者隨機(jī)分為兩組，76例采用HIPEC(順鉑50 mg/m2+阿霉素50 mg/m2)聯(lián)合根治術(shù)，78例患者單純手術(shù)(對(duì)照組)，HIPEC治療后腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率顯著降低(12.8%vs27.6%)，3年無(wú)進(jìn)展生存率顯著提高(47.0%vs27.0%)，而兩組間的并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著差異，表明HIPEC有助改善胃癌根治手術(shù)患者的治療效果[22]。詹宏杰等[23]回顧分析胃癌手術(shù)聯(lián)合術(shù)后HIPEC與單純手術(shù)患者的預(yù)后比較，研究組和對(duì)照組患者5年生存率分別為36.25%和28.89%(P<0.05)，手術(shù)聯(lián)合HIPEC安全可行，有利于提高印戒細(xì)胞癌、Borrmann Ⅲ型及Borrmann Ⅳ型進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后的5年生存率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。為了研究T3～4期胃癌術(shù)后HIPEC聯(lián)合靜脈輔助化療與常規(guī)輔助化療的療效，有研究納入51例接受HIPEC聯(lián)合靜脈輔助化療的患者作為實(shí)驗(yàn)組和62例接受常規(guī)輔助化療的患者作為對(duì)照組，結(jié)果顯示對(duì)照組有11例腫瘤復(fù)發(fā)以腹膜為首發(fā)部位，HIPEC組有2例腫瘤復(fù)發(fā)，術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用HIPEC有利于減少腹膜腫瘤復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存期，并且兩組間并發(fā)癥的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。

HIPEC的優(yōu)勢(shì)包括彌補(bǔ)了靜脈化療全身不良反應(yīng)重、腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥以及維持時(shí)間短的不足，在充分殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，還能減少不良反應(yīng)的發(fā)生[25]。預(yù)防性HIPEC可以延長(zhǎng)T3～4腫瘤患者的生存期并防止腹膜復(fù)發(fā)，D2根治性胃切除術(shù)預(yù)防HIPEC是安全的，對(duì)進(jìn)展期胃癌具有良好的生存率和防止腹膜復(fù)發(fā)率，并發(fā)癥可接受[26]。一項(xiàng)薈萃研究共納入11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和21項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(2 520名患者)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)HIPEC在胃癌中的作用，研究顯示使用HIPEC作為預(yù)防策略的生存優(yōu)勢(shì)，組間吻合口瘺發(fā)生率相似，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。使用HIPEC作為胃癌預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移的重要策略，其安全性和有效性已經(jīng)得到了證實(shí)[28-29]。

5 胃癌HIPEC的化療藥物選擇與劑量

HIPEC最大亮點(diǎn)是可以使化療藥物直接與腫瘤細(xì)胞接觸，提升腫瘤局部的有效藥物濃度，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，從而改善腫瘤治療效果[30-31]。但關(guān)鍵問(wèn)題是如何選擇較為理想的化療藥物？是單一用藥還是聯(lián)合用藥？因此，熱灌注化療過(guò)程中化療藥物的選擇極其重要。胃癌常用化療藥物有紫杉醇、多西他賽、奧沙利鉑、順鉑、5-氟尿嘧啶和表柔比星等[5]。胃癌熱灌注化療藥物的選擇需根據(jù)術(shù)中探查情況，結(jié)合患者體質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、腫瘤分期以及腫瘤藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果決定，同時(shí)兼顧藥物本身的特性，如藥物對(duì)腹腔腫瘤的穿透力、腹膜吸收率、熱療對(duì)腹膜的刺激性等，制定個(gè)體化治療方案，盡量選擇局部刺激小、全身反應(yīng)輕、腫瘤敏感性強(qiáng)的藥物。

目前，進(jìn)展期胃癌HIPEC的優(yōu)化用藥方案和劑量尚未標(biāo)準(zhǔn)化。鉑類(lèi)：Zhong等[32]報(bào)道，使用50 mg/m2洛鉑預(yù)防性HIPEC治療進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后是安全的，不良事件發(fā)生率與非HIPEC組無(wú)顯著性差異。Periscope I研究結(jié)果顯示，460 mg/m2奧沙利鉑HIPEC 30 min后，再用50 mg/m2多西紫杉醇常溫灌注90 min，聯(lián)合胃切除和細(xì)胞減滅術(shù)是安全可行的[33]。氟尿嘧啶類(lèi)：由5-氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)聯(lián)合順鉑組成的抗腫瘤方案用于HIPEC的 體外研究發(fā)現(xiàn)，5-FU對(duì)所有細(xì)胞株的生長(zhǎng)抑制作用均呈濃度依賴(lài)性，并且在所有藥物濃度下，5-FU對(duì)細(xì)胞株均表現(xiàn)出高溫增敏作用，藥物的適宜濃度分別為5-FU 200 μg/mL、順鉑10 μg/mL，與單獨(dú)使用任何一種藥物相比，藥物聯(lián)合使用對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用顯著[34]。絲裂霉素類(lèi)：有報(bào)道指出，絲裂霉素單一用藥劑量為20～30 mg/m2，如聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)酌情減量，目前還未制定具體標(biāo)準(zhǔn)，其中5-FU對(duì)腹膜刺激小，絲裂霉素C刺激大，可引起化學(xué)性腹膜炎[35]。Blum等[36]分析了HIPEC中聯(lián)合絲裂霉素、順鉑和紫杉醇治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的安全性和毒性，腹腔鏡下HIPEC聯(lián)合絲裂霉素、順鉑和紫杉醇的腹腔劑量分別為30 mg/m2、200 mg/m2和60 mg/m2可安全使用，雖然電解質(zhì)異常很常見(jiàn)，但全身毒性很低。另有研究貝伐珠單抗聯(lián)合HIPEC對(duì)腹腔轉(zhuǎn)移晚期胃癌患者的治療價(jià)值，兩組患者均采用FOLFOX方案化療，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上給予HIPEC并于腹腔內(nèi)注入貝伐珠單抗，與對(duì)照組相比試驗(yàn)組患者的血清CEA、CA199與CA125等腫瘤標(biāo)志物水平降低，KPS評(píng)分與治療有效率、疾病控制率皆提高，而治療期間死亡率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[37]。HIPEC治療胃癌的各種參數(shù)尚未確定，如化療藥物、劑量、灌注時(shí)間、載體溶液和腹腔內(nèi)壓力等，需要進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)和臨床研究[38-39]。

6 總結(jié)與展望

腹腔種植轉(zhuǎn)移是進(jìn)展期胃癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑之一，造成腹腔種植轉(zhuǎn)移的主要原因是腹腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞和術(shù)前微小轉(zhuǎn)移灶。對(duì)于出現(xiàn)腹腔種植轉(zhuǎn)移的胃癌患者，即使給予根治手術(shù)聯(lián)合常規(guī)輔助化療，仍存在較大的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。所以，為了預(yù)防胃癌術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，除手術(shù)聯(lián)合全身化療治療外，關(guān)鍵還在于殺滅腹腔內(nèi)脫落的腫瘤細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移灶。HIPEC對(duì)于消化道腫瘤，特別是我國(guó)高發(fā)的進(jìn)展期胃癌患者，可以最大限度地清除腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和微小病灶，在有效降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、提高患者術(shù)后長(zhǎng)期生存率、改善患者生存質(zhì)量的同時(shí)，將會(huì)取得巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益，應(yīng)用前景廣泛。但是，胃癌圍手術(shù)期進(jìn)行熱灌注化療時(shí)，術(shù)前、術(shù)中以及術(shù)后哪個(gè)時(shí)期患者受益最大？對(duì)于患者的篩選、治療時(shí)間窗、化療藥物等選擇與劑量等方面亟待大樣本、多中心、前瞻性的研究，以確定最佳的治療方案，達(dá)到胃癌個(gè)體化和精準(zhǔn)化治療的目的。

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