阻塞性睡眠呼吸暫停與肺部疾病相關性的研究進展

牛芳兵，張業清，蘇克雷，唐 鋮，鄭舒婷，王 琦

（1. 南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023 ；2. 南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院，江蘇 南京 210028）

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea ,OSA）是指睡眠過程中反復出現呼吸暫停和低通氣，其主要特征是睡眠期間反復發生的上氣道完全或部分阻塞，導致呼吸中斷、低氧血癥和睡眠片段化。臨床表現為打鼾、夜間憋醒，常伴有夜尿增多、晨起頭痛、口干、日間嗜睡、注意力不集中、記憶力下降，嚴重者可出現心理、智力、行為異常[1]。OSA 是一種全身性疾病。此病是誘發高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、肺源性心臟病、腦卒中等心腦血管疾病的獨立危險因素。罹患此病可損害患者的神經、內分泌、泌尿生殖、消化和血液等多個系統，從而可嚴重影響其生活質量[2]。本文就OSA 與呼吸系統疾病之間的相互作用及相關機制展開綜述，旨在為臨床醫生診治相關疾病提供參考。

1 OSA 與哮喘

OSA 是導致哮喘急性發作的獨立危險因素，同時也是導致哮喘病情難以控制的因素之一[3]。哮喘尤其是重度哮喘患者會出現OSA 發病率增加的情況。有研究指出，哮喘與OSA 可相互影響、相互促進。相關的研究表明，OSA 合并哮喘患者（尤其是35 ～49 歲的OSA 合并哮喘患者和女性OSA 合并哮喘患者）的全因死亡率明顯高于單純哮喘患者[4]。臨床上對哮喘與OSA 的相互作用機制尚不十分明確。OSA 與哮喘有著共同的誘發因素，如肥胖、鼻炎、胃食管反流、氧化應激、氣道炎癥反應等[5]。研究表明，隨著哮喘病程的進展，患者OSA 的發生風險會顯著升高[6]。有研究指出，導致上述情況出現的原因如下：1）咽部氣道缺乏骨性結構的支撐，容易塌陷，進行哮喘的治療及發生哮喘并發癥均可能會打破維持咽部氣道通暢各部分力量的平衡，對上氣道的功能產生影響[7]；哮喘發病期間，咽部的吸氣負壓增大，氣道易發生痙攣，呼氣時呼吸肌過度緊張可導致咽部氣道周圍組織壓力的增加，從而可引起氣道塌陷。2）睡眠時哮喘患者的肺容量明顯下降，氣管壓力減小，從而可導致其咽部氣道塌陷。3）使用類固醇激素可導致體重增加，頸部脂肪堆積，從而可造成上氣道塌陷。有報道稱，哮喘患者OSA 的發生風險與其病情的控制程度呈負相關，與其口服或吸入皮質類固醇激素的劑量呈正相關[8]。長期服用皮質類固醇激素可導致向心性肥胖，引起水鈉潴留，加重氣道狹窄，還可能導致咽部肌肉病變，降低咽部括約肌的收縮力，使氣道進一步塌陷。OSA 合并哮喘患者發生夜間低氧血癥可直接導致其哮喘病情加重，此外TNF-α、IL-6、血管內皮生長因子、瘦素及OSA 發病期間產生的炎癥介質和脂肪因子均可誘導氣道重塑，產生增敏效應，從而可間接導致哮喘的加重[9]。

2 OSA 與慢性阻塞性肺疾病（COPD）

OSA 和COPD 都是呼吸系統常見病，OSA與COPD 同時存在被稱為重疊綜合征（overlap syndrome，OS）。OS 患者夜間出現反復缺氧和CO2潴留可能會引起神經調節功能紊亂，導致多臟器損害，增加其病死率[10]。體重指數是OS 的獨立影響因素，肥胖的COPD 患者更容易合并OSA[10]。GOLD2017 已明確將OSA 納入COPD 的合并疾病。與單純OSA 患者或COPD 患者相比，OS 患者夜間血氧飽和度降低的情況更嚴重，睡眠質量更差。其肺功能損害程度比單純COPD 患者更重，其患原發性高血壓、腦血管疾病、糖尿病的風險更高，且更容易發生肺動脈高壓及慢性肺源性心臟病。但近年來有學者發現輕度OSA 對COPD 患者有一定的保護作用，重度COPD 患者并發輕度OSA 后其血氧飽和度的下降不明顯，甚至有一些終末期OS 患者的預后要好于單純COPD患者[11]。COPD 患者在睡眠期間尤其是快速動眼期會出現呼吸驅動減弱、肺通氣不足、氣道阻力及功能殘氣量增加的情況，從而可加重其缺氧癥狀。合并OSA 的COPD 患者在睡眠期間會出現上氣道塌陷、氣道阻力增加的情況，從而可導致其血氧飽和度進一步降低[12]。COPD 患者會出現持續缺氧的表現，OSA 患者會出現夜間間斷性缺氧的表現，而OS 患者會在持續缺氧的基礎上出現間斷加重缺氧。間斷加重缺氧對血氧飽和度的影響較大，并可降低呼吸肌反應性，加重睡眠期間的低氧血癥和高碳酸血癥[13]。COPD 患者常伴有肺過度充氣，導致膈肌位置下降，呼吸時胸廓彈性回縮力下降；且其常存在骨骼肌萎縮，呼吸肌收縮功能減弱的情況。肥胖OS 患者因胸壁較厚、頸部脂肪堆積易發生上氣道塌陷，這會導致其呼吸做功增加、呼吸肌無法代償，使其出現更嚴重的低氧血癥和微覺醒[14]。間斷性缺氧和復氧（intermittent hypoxia re-oxygen，IHR）可促進中性粒細胞活性氧簇（ROS）的生成。ROS 可作用于血管內皮細胞及細胞連接，損傷血管內皮細胞，使細胞間隙增大。血管內皮細胞受損可釋放損傷相應分子，激活局部固有免疫細胞，引起巨噬細胞激活、中性粒細胞浸潤和促炎因子的釋放[15]。發生OSA 可增加COPD 患者病情急性加重及住院的次數，并可使其心腦血管事件的發生率及全因死亡率升高。有研究發現，COPD 引起的過度通氣對OSA 所致上氣道塌陷有一定的抑制作用[16]。動物實驗表明，呼氣末肺容積（end-expiratory lung volume，EELV）可通過與胸部壓力的關聯，在吸氣時形成一種作用于氣管的尾側牽拉力，影響上氣道的開放[17]。EELV 的升高可增加上氣道的硬度，使上氣道不容易陷閉。COPD 患者多伴有肺氣腫、EELV 升高的情況，這對其OSA 的發生具有一定的抑制作用。

3 OSA 與肺栓塞

中、重度OSA 是高危性和復發性肺栓塞（pulmonary embolism PE）的獨立影響因素。有研究指出，OSA 與PE 有著共同的誘發因素（如肥胖、年齡增長及久坐不動的生活方式等）[18]。OSA 患者會出現纖維蛋白原、D- 二聚體水平、血小板活性及紅細胞壓積升高、纖溶能力降低的情況，其機體長期處于血液高凝狀態，這會增加PE 發生及復發的風險[19]。血栓形成的三要素是血管內皮損傷、血流瘀滯和血液高凝狀態（被稱為Virchow 環）[20]。OSA 患者發生的間歇性缺氧會增加氧化應激，誘導炎癥反應，進而損傷血管內皮功能。肥胖、久坐及OSA 相關性血流動力學改變可減慢血流，增加血液凝固性、血小板活性，降低纖溶能力，從而對Virchow 環的三個環節產生影響。研究發現，間歇性低氧可激活缺氧誘導因子-1（hypoxia-inducible factor-1）及核因子kB（NF-kB）調控的炎癥通路，促進炎性細胞因子、腫瘤壞死因子、趨化因子、黏附因子和包括纖溶酶原激活物及組織因子途徑抑制物在內的促凝血因子基因的表達，同時間歇性缺氧可促進活性氧的產生，增加氧化應激，降低一氧化氮合成酶的活性，從而可引起血管內皮功能受損及血栓形成。OSA 患者存在的許多混雜因素（如肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙及其他慢性呼吸系統疾病）可直接影響其凝血系統的功能，增加靜脈血栓的形成風險[19]。發生右心功能衰竭是重癥PE患者的主要死因，OSA 會導致右心功能下降，合并有OSA 的重癥PE 患者其死亡風險較高。右心功能衰竭所致的咽部液體增多可促進上氣道的塌陷，從而可進一步加重OSA。

4 OSA 與肺癌

OSA 與多種癌癥相關。有兩項大型獨立隊列研究發現，OSA 患者會出現癌癥發病率和死亡率升高的情況，這可能是由于夜間低氧促進了腫瘤的發生、進展及增殖[21]。有研究指出，OSA 導致的間歇性缺氧（OSA-like IH）是促進腫瘤侵襲和轉移的重要因素。動物實驗表明，OSA-like IH可加快腫瘤的生長、侵襲和轉移，但其作用機制尚不明確。OSA 患者發生的間歇性缺氧是一種獨特的病理狀態，其特點是頻率高、血氧飽和度波動大，且存在缺氧后復氧期，從而可導致活性氧的產生，增加氧化應激及炎癥反應[22]。缺氧誘導因子-1α、核因子-kB 可在腫瘤轉移中起到重要作用，動物實驗發現OSA-like IH 可導致黑色素瘤轉移小鼠體內缺氧誘導因子-1α 表達的上調。氧化應激可促進炎癥反應的發生，炎癥反應又可以反過來增強氧化應激。氧化應激激活的炎癥反應可能是OSA-like IH 誘導黑色素瘤肺轉移的影響因素，過量的活性氧可以被外源性抗氧化劑清除，氧化還原循環型氮氧自由基Tempol 可以清除過量的活性氧，提高SOD 活性，抑制OSA-like IH 誘導的氧化應激、炎癥反應及黑色素瘤的肺內轉移[22]。間斷低氧還可導致原發腫瘤患者體內低氧血管內皮生長因子A 表達的增加，加快血管生成及血液灌注，促進腫瘤細胞的血源性擴散[23]。

5 OSA 與特發性肺纖維化

特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種不明原因的、慢性、進行性、纖維性肺彌漫性病變。此病多見于老年人群，其發病率會隨著年齡的增加而升高[24]。此病患者的主要臨床表現為呼吸困難及肺功能進行性惡化。有研究指出，OSA 可加快IPF 患者病情的進展，增加其死亡風險。據統計，IPF 患者OSA的發病率為50% ～90%，比普通人群高3 ～10倍[25]。目前，臨床上對IPF 與OSA 之間的雙向關系還不完全清楚。有研究表明，限制性肺病引起的肺容量減少會降低上氣道的穩定性，減小對上氣道的牽引力，增加氣道阻力，促使上氣道塌陷。尤其是在快速動眼期，由于肋間肌活動減少，功能殘氣量降低，上氣道的開放可受到更加嚴重的影響[26]。OSA 氧化應激導致的炎癥反應及組織損傷可引起肺纖維化，研究表明缺氧可通過HIF-1α 介導脫氧胞苷激酶的表達，促進上皮細胞的增殖及纖維化[27]。OSA 患者在上氣道塌陷時反復用力吸氣，可能會導致肺組織的機械拉伸和損傷，且OSA 患者常合并有胃食管反流，微量吸入酸性胃液可導致肺纖維化的出現及急性加重[26]。并發OSA 可嚴重降低IPF 患者的生活質量，縮短其預期壽命。對此類患者的管理十分重要，進行持續正壓通氣可提高其生活質量，改善其預后。

6 總結

OSA 與肺部疾病的關系密切，常合并發病，相互影響，增加治療難度。其相互作用機制復雜，目前認為多與OSA 患者出現間斷性缺氧導致的氧化應激及炎癥反應相關，但上述觀點仍有待進一步大規模研究的證實。并發OSA 會加快肺部疾病患者病情的進展，導致其出現不良預后。然而OSA 在臨床上并未得到應有的重視。筆者認為，臨床上應加強對合并OSA 肺部疾病患者的管理，并針對OSA 進行行為干預及輔助通氣治療。外源性抗氧化劑可清除過量的活性氧，但其是否能夠有效消除OSA 引起的氧化應激效應仍有待進一步的研究。筆者認為，在對肺部疾病患者進行治療期間，應對其進行OSA 的篩查，并根據篩查結果及時對其進行相應的治療及干預，以控制其病情的進展，改善其預后。