肺奴卡菌病合并曲霉感染2例并文獻復習

王傳海，李 霜，張 建，扈曉靜

(勝利油田中心醫院呼吸與危重癥醫學科，山東 東營 257034)

免疫抑制患者容易發生機會性致病菌感染。奴卡菌是一種少見的革蘭陽性菌，可引起局部或播散性器官感染，通常發生于免疫受損患者。曲霉是一類廣泛存在于自然界的真菌，主要侵襲肺部，屬于條件致病菌。兩者具有相似的危險因素，如長期使用糖皮質激素、免疫抑制劑、實體器官移植、血液系統腫瘤、糖尿病、結構性肺病等。肺奴卡菌病和侵襲性肺曲霉病雖均屬于肺部機會性感染病，但兩者混合感染少見，臨床診治復雜，現報告某院收治的2例肺奴卡菌病合并曲霉感染患者的臨床特點，并結合國內外文獻進行復習，以提高對該疾病的診治水平。

1 臨床資料

1.1 病例1 患者女性，53歲，因“反復咳嗽、咳痰、咯血20余年，加重1周”入院。患者20余年來反復出現陣發性咳嗽，咳黃色黏痰，伴有咯血，曾多次住院，診斷為“支氣管擴張癥并感染”，給予抗感染、祛痰、止血等治療。1周前感冒后再次出現上述癥狀，每日咯血量約1～2 mL，為求進一步診治以支氣管擴張癥并感染收入院。既往無吸煙飲酒史。入院查體：體溫36℃，脈搏88次/分，呼吸18次/分，血壓126/77 mmHg，未吸氧下經皮脈搏氧飽和度為96%，急性病容，咽充血，雙側扁桃體Ⅱ度腫大，表面無膿點，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，未聞及胸膜摩擦音，心臟、腹部查體陰性，雙下肢無水腫。

入院后輔助檢查：血常規白細胞計數4.7×109/L，中性粒細胞百分比60.2%，血紅蛋白129 g/L，血小板185×109/L。血沉10 mm/h，C反應蛋白(CRP)3.5 mg/L，降鈣素原0.24 ng/mL。血清(1,3)-β-D葡聚糖試驗(G試驗)、曲霉菌血清學試驗、結核菌素試驗(PPD試驗)、呼吸道病病原體IgM抗體(呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、肺炎衣原體、肺炎支原體、嗜肺軍團菌)陰性，痰細菌+真菌培養未查見致病菌，痰抗酸染色、真菌涂片鏡檢陰性。胸部CT：雙肺下葉部分支氣管擴張，周圍見斑片狀密度增高影，邊界模糊，見圖1(A、B)。

1.2 病例2 患者女性，50歲，因“發熱、咳嗽、咳痰、喘憋6 d”入院。6 d前受涼后出現發熱，體溫最高40.5℃，伴有畏寒、寒戰，出現陣發性咳嗽，痰為黃色膿痰，自服阿莫西林、復方甘草片，癥狀漸加重，為進一步診治以肺炎收入院。既往有支氣管哮喘病史40余年，平常間斷吸入布地奈德福莫特羅粉吸入劑；12年前因反復支氣管擴張癥并感染行左肺下葉切除術；抗磷脂抗體綜合征病史4個月，目前口服潑尼松(10 mg,qd)、阿司匹林(100 mg,qd)、羥氯喹(0.2 g,bid)治療。入院查體：體溫37.4℃，脈搏84次/分，呼吸23次/分，血壓114/66 mmHg，未吸氧下經皮脈搏氧飽和度92%。神志清，精神差，急性熱病容，淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，可聞及干濕性啰音，未聞及胸膜摩擦音，心臟、腹部查體陰性，雙下肢無水腫。

入院后輔助檢查：血常規示白細胞22.5×109/L，中性粒細胞百分比85.5%，血紅蛋白124 g/L，血小板161×109/L，血沉46 mm/h，CRP 160.67 mg/L，降鈣素原1.07 ng/mL。血清真菌G試驗、曲霉菌血清學試驗、PPD試驗、血培養、呼吸道病病原體IgM抗體(呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、肺炎衣原體、肺炎支原體、嗜軍團菌)陰性，清蛋白27.6 g/L，抗心磷脂抗體>300 AU/mL，抗SS-A/Ro60kD抗體弱陽性。連續2次痰培養為煙曲霉菌(痰涂片白細胞10～25、上皮細胞<10/低倍鏡)。胸部CT示：雙肺多發斑片狀、結節狀密度增高，邊界模糊，局部呈實變表現，縱隔見多發增大淋巴結，雙側胸膜增厚，見圖1(E、F)。

入院后給予左氧氟沙星(0.5 g,qd)、哌拉西林/他唑巴坦(3.375 g,q12h)抗感染，氨溴索(30 mg,bid)祛痰，霧化布地奈德+異丙托溴銨(前者1 mg，后者500 μg ，bid)平喘，口服潑尼松(10 mg,qd)、阿司匹林(100 mg,qd)、羥氯喹(0.2 g,bid)?；颊呷杂蟹磸桶l熱，咳嗽、喘憋癥狀較前加重，入院后第5天行支氣管鏡檢查：右側各葉段支氣管未見異常，左肺下葉見手術盲端，左肺上葉各葉段通暢，見少許黃白色分泌物，于右肺上葉后端、左肺舌葉給予灌洗并送病原學檢測。BALF細菌培養煙曲霉菌，肺泡灌洗液宏基因組二代測序為膿腫奴卡菌和煙曲霉。顱腦MRI未見異常。停用左氧氟沙和哌拉西林/他唑巴坦，更換為TMP/SMX(2片，q8h)、伏立康唑(0.2 g,q12h)治療，患者體溫降至正常，咳嗽、喘憋癥狀逐漸緩解，出院后繼續口服TMP/SMX(2片，q8h)、伏立康唑(0.2 g,q12h)。1個月后復查胸部CT示：雙肺感染較前明顯吸收，見圖1(G、H)。

注：A、B為病例1入院時，左肺下葉見多發斑片狀磨玻璃影，支氣管管壁增粗；C、D為病例1治療2個月后，左肺下葉磨玻璃影明顯吸收；E、F為病例2治療前，雙肺見多發結節狀、斑片狀高密度影，邊緣模糊，左肺下葉胸膜下呈局部實變，內見支氣管充氣征改變；G、H為病例2 治療1個月后復查，雙肺結節、實變較前吸收。

2 文獻復習

截至2022年1月31日，以奴卡、曲霉組合為關鍵詞，在萬方數據庫和中國知網進行檢索。以nocardiosis、aspergillosis為關鍵詞，在PubMed、Web of Science數據庫進行檢索，除臨床資料不完整和非英語文獻外，共檢索到6篇中文文獻[1-6]和17篇外文文獻[7-23]并獲取全文，收集所有患者的臨床資料進行分析，包括基線資料、臨床癥狀、影像學表現、治療及轉歸。報道的病例結合本組2例總共27例患者的臨床特征，見表1。其中男性15例，女性12例；年齡15～92歲，平均(52.9±15.6)歲。除1例溺水者外[12]，23例為有基礎疾病(包括實體器官移植、血液系統腫瘤、結締組織病等)的免疫功能受損患者，3例有慢性肺病基礎(如慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴張)，長期使用糖皮質激素和/或免疫抑制劑者占77.8%(21/27)。臨床癥狀主要為咳嗽、咳痰、發熱，部分患者可有活動后氣促、咯血、胸痛，嚴重者可出現呼吸衰竭、感染性休克。影像學表現以實變、結節、空洞為主，空洞大小不等，可單發或多發，以中下肺葉多見。BALF和痰培養是最主要的病原學標本來源，其他還有肺穿刺組織、血培養、胸腔積液、淋巴結、尸檢等。除2例不詳外，其余25例均接受針對奴卡菌和曲霉菌的抗感染治療。奴卡菌以TMP/SMX單藥或聯合用藥為主；曲霉菌以使用伏立康唑最常見，部分患者使用兩性霉素B、伊曲康唑。大多數患者(21/27)預后良好，4例患者死于重癥感染、感染性休克、多臟器功能衰竭[5,8,20,22]。

表1 27例肺奴卡菌病合并曲霉感染患者的臨床資料

續表1 (Table 1， Continued)

3 討論

奴卡菌廣泛存在于土壤、粉塵、水源和腐爛的植物中，主要通過皮膚傷口、呼吸道、消化道等侵入人體，引起局限性或播散性化膿性病變，以星形奴卡菌、鼻疽奴卡菌、巴西奴卡菌感染最常見[24-25]。曲霉是一種廣泛存在于自然界的真菌，經呼吸道吸入曲霉孢子可引起侵襲性肺部真菌病，其中煙曲霉是最常見的感染菌種。奴卡菌和曲霉主要感染免疫受損人群，兩者感染具有相似的危險因素。奴卡菌和曲霉可以共同感染免疫受損患者，也可感染無免疫受損的結構性肺病患者。文獻復習顯示，除1例健康溺水者外[12]，有2例結構性肺病患者發生奴卡菌和曲霉共同感染[3,23]，可能與結構性肺病患者氣道上皮病原菌定植導致纖毛運動障礙，損傷上皮細胞功能，利于奴卡菌、曲霉菌等生長[26-27]有關。

本病例報告及文獻復習顯示，肺奴卡菌病臨床癥狀無特異性，以發熱、咳嗽、呼吸困難、咯血等常見，此與常見細菌性肺炎、肺惡性腫瘤、肺結核等臨床表現相似。曲霉菌肺炎的臨床癥狀同樣缺乏典型表現。與臨床特征類似，肺奴卡菌病的影像學表現也是非特異性的，可以表現為多發不規則結節或伴空洞、實變、斑片狀浸潤、肺膿腫或胸腔積液[28]。在侵襲性肺曲霉菌病中，影像學呈現多樣性，可表現為結節周圍伴有磨玻璃影浸潤(暈征)，隨著時間推移，結節內可出現空洞。兩者共同感染使得影像學表現更為復雜化，弱化了影像學的提示意義，增加了鑒別診斷的困難性。提示影像學上有結節、實變或空洞等多態性表現時，結合有無免疫受損和結構性肺病病史，需考慮機會性致病菌感染的風險，治療失敗或反復時，需考慮混合感染的可能，應及早獲取病原學結果。

明確診斷的關鍵仍然是從臨床標本中分離出病原體。對于奴卡菌而言，從身體任何部位分離出的奴卡菌均應視為有臨床意義。曲霉菌則需要仔細甄別定植、污染和致病問題。最簡單、無創的標本來源是痰，但陽性率低。侵入性的診斷策略包括BALF和經皮肺穿刺活檢，可以明顯提高陽性率，但奴卡菌具有生長緩慢、培養周期長的特點，常導致臨床診治延遲。傳統的革蘭染色法和改良的抗酸染色法在病原菌診斷方面發揮重要作用的同時，新型分子診斷技術，如聚合酶鏈反應、基因測序技術、限制性酶切分析，已經越來越多的用于特殊病原菌種屬的鑒定[29-30]，可以精準地檢測病原菌種類、數目，縮短檢測周期，實現病原體的快速診斷。尤其對于特殊類型、難以檢測、培養周期長、陽性率低的病原微生物，新型分子診斷技術使得診斷窗口前移，從而指導臨床診治和延長實驗室培養時間，提高培養陽性率以及獲得藥敏結果，明顯改善了患者的預后。病例2通過宏基因組測序，快速、準確地鑒定出病原菌種屬，實現了感染分子水平的精準診斷。在免疫抑制和結構性肺病基礎的人群中，需警惕機會性致病菌的感染，病原菌普通培養周期長、陽性率低等特點使其指導臨床存在滯后性、增加誤診率，在這些特殊人群中，應用諸如基因測序等新型分子診斷技術，可盡早獲取準確的病原菌信息，指導臨床針對性診治。

由于缺乏前瞻性的隨機對照試驗，肺奴卡菌病的治療方案基于回顧性臨床研究，以TMP/SMX為基礎[31]，在治療效果欠佳時，可根據藥敏結果，聯用阿米卡星、亞胺培南、第三代頭孢菌素、莫西沙星和利奈唑胺等，并延長療程以預防復發[32]。曲霉菌肺炎的治療仍以唑類為主。病原學明確后，及時、正確地針對肺奴卡菌病和曲霉進行治療，大多數患者預后良好。

綜上所述，免疫受損和存在結構性肺病的患者易發生條件致病菌感染，也是混合感染的高危人群，當經驗性抗感染治療無效時，應考慮發生奴卡菌和曲霉菌感染的可能，甚至是混合感染的可能。因為這兩種微生物感染缺乏特征性的臨床表現和影像學征象，及早確定感染病原體并采取針對性治療尤為重要，但是傳統的微生物涂片鏡檢和培養方法陽性率低、周期長，給臨床病因治療帶來困難，新型診斷技術的出現實現了病原體快速篩查，明顯縮短了檢測周期，可以盡早給予針對性治療。提示在特殊群體中，需注意特殊病原體的感染和混合感染的可能，及早獲取病原菌結果實現感染的精準治療，才能降低病死率，改善預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。