認知功能障礙相關心臟標志物的研究進展

喬甜，王香花，逯紅專，王翔

山東第一醫科大學附屬省立醫院神經內科，山東濟南 250021

隨著全球人口老齡化的加劇，認知功能障礙（包括輕度認知功能障礙及癡呆）的患病率逐漸增加。在我國，65歲以上人群癡呆患病率為5.60%［1］，而到2030 年，患病率將達到 6.7%［2］，屆時癡呆患者達2 330萬例，將給社會及家庭帶來沉重負擔。近年研究表明，一些心臟標志物與認知功能障礙密切相關。正常的心臟功能對于維持大腦灌注、保持大腦結構和功能的完整性至關重要［3］。流行病學調查也表明，心血管疾病會增加患者晚年出現認知功能障礙如血管性癡呆和阿爾茨海默病等的風險［4］。本文就認知功能障礙相關的心臟標志物的研究進展做一綜述，以期增加對心臟標志物與認知功能障礙關系的認識，為認知功能障礙的預測和診斷提供新的方向及依據。

1 心臟血清學標志物

1.1 心肌損傷標志物 高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）是心肌細胞損傷的特異性標志物，是一些心臟疾病診斷、治療和預后判斷的首選生物標志物［5］。研究表明，無論是在高齡自然人群、心腦血管疾病高危人群還是在卒中后人群中，血清hs-cTnT水平與認知功能均密切相關。

在一項針對社區高齡人群（年齡≥85歲）的研究中，研究人員檢測了455例受試者基線時hs-cTnT，然后使用簡易智力狀態檢查量表（MMSE）對認知功能進行年度隨訪，發現高hs-cTnT水平組較低hscTnT水平組MMSE平均低2分，且高hs-cTnT水平組認知衰退相對更快［6］。WIJSMAN 等［7］通過評估5 407例普伐他汀前瞻性研究中具有心腦血管疾病高危因素的老年參與者，每半年檢測一次hs-cTnT及認知功能，隨訪3.2年，同樣發現較高水平的hs-cTnT與較差的基線認知功能及較快的認知衰退相關，且此關聯獨立于心血管疾病等危險因素。

針對hs-cTnT與卒中后認知功能的關聯，BRO?ERSEN等［8］選取柏林卒中前瞻性隊列的研究人群，首先通過MMSE測定基線時的認知功能，在隨后的1～3年內采用電話進行認知功能隨訪，結果表明，在輕—中度首次缺血性卒中患者中，hs-cTnT水平與基線期及隨訪時的認知功能呈負相關，即hs-cTnT水平越高，患者認知功能水平越低。腦白質病變（WML）的嚴重程度與認知功能密切相關。RENNENBERG等［9］在排除急性冠脈綜合征后，利用3T磁共振成像（3T-MRI）對WML嚴重程度進行分級，探索hs-cTnT與WML之間的關系，結果表明，在860例患者中，hs-cTnT水平升高的患者比無升高的患者具有更廣泛的WML，尤其在重度WML患者中，WML與hs-cTnT升高的相關性最強。以上研究表明，hs-cTnT水平升高與認知功能損害相關，可能作為認知功能損害的預測因子。

1.2 心功能標志物 心室肌細胞在心室及室壁張力增加時，最初會合成前腦利鈉肽原（pre-proBNP），pre-proBNP裂解為腦利鈉肽（proBNP），而proBNP在蛋白酶作用下進一步裂解為具有活性的B型鈉尿肽（BNP）和N端腦利鈉肽前體（NT-proBNP），NT-proBNP是無活性的N-末端片段，其水平可反映短時間內新合成的BNP水平，更能反映BNP的激活情況，血漿內NT-proBNP的水平還可反映心衰程度，與心衰程度呈正相關。BNP與NT-proBNP在臨床心衰的鑒別診斷及預后評估領域已發揮不可替代作用。近年來，研究表明BNP、NT-proBNP與認知功能障礙也存在密切關聯，可能成為認知功能障礙的標志物。

JIANG等［10］為探討心衰患者認知功能損害的危險因素，系統回顧了66項研究包括33 579例受試者，發現在心衰患者中，BNP、NT-proBNP水平的增加與認知功能損害密切相關。在一項橫斷面研究中，研究人員為獲取在無心衰及冠心病的人群中NT-proBNP與輕度認知功能障礙的相關性，納入419例輕度認知功能障礙及1 206例認知功能正常的受試者，發現在調整心血管危險因素等混雜后，輕度認知功能組NT-proBNP水平較認知功能正常組明顯增高，提示NT-proBNP升高與輕度認知功能障礙有關［11］。VANVlIET 等［12］為探討NT-proBNP水平與高齡老年人認知功能減退的關系，選取萊頓85歲及以上的參與者共560例，測量其NT-proBNP水平，并每年對認知功能隨訪，結果表明高NT-proBNP與較低的MMSE得分相關。MRIZA等［13］對鹿特丹研究中既往無心衰及認知功能障礙者共6 040例進行認知功能隨訪，共隨訪56 616人年，在排除心血管疾病并調整心血管風險因素后，同樣發現較高的NT-proB?NP水平與較高的癡呆風險有關，并推測NT-proBNP可能作為預測認知功能衰退和癡呆發生的血液學標志物。POKHAREL等［14］選取社區動脈粥樣硬化風險研究隊列（ARIC）9 108例參與者，研究NT-ProBNP與認知功能的關系，經事后分析表明，NT-ProBNP更高者認知功能衰退更顯著。研究表明，在卒中后人群，NT-ProBNP與認知功能也存在密切關聯。CHEN等［15］取259例首次缺血性卒中者，檢測其基線水平NT-ProBNP及90 d后的認知功能，發現基線期NTProBNP水平增高者更多出現認知功能障礙，這表明NT-ProBNP與卒中后認知功能之間存在相關性，可作為卒中后認知功能障礙的生物標志物。

然而，也有研究得出了不一致的結論。BEGIC等［16］通過對認知功能正常、輕度認知功能障礙及阿爾茨海默病三組參與者的BNP水平進行檢測，發現輕度認知功能障礙組BNP水平最低，認知功能正常組BNP水平最高；BNP每增加一個單位，罹患輕度認知功能障礙的概率下降0.1%。因此，BNP及NT-ProBNP與認知功能的關系還需進一步深入研究。

2 影像學標志物

通過心臟超聲、心臟MRI可以獲取心臟結構、功能以及血流動力學相關指標，部分指標有望成為認知功能障礙的標志物。

2.1 超聲標志物 心臟超聲已被廣泛用于評估心臟功能，例如心輸出量、射血分數、心房及心室體積指數等指標可以評估血流動力學的改變；心臟超聲也可以用來全面評估心臟結構。因其操作簡單、安全無創、成本低廉，被較廣泛地應用在臨床。

2.1.1 心輸出量 心輸出量為每搏輸出量與心率的乘積，用來估算心臟在1 min內泵出的血量。BOWN等［17］排除心衰等因素后，采用心臟超聲分別檢測了306例受試者基線、18個月、3年、5年時的心輸出量，同時檢測了其認知功能，結果發現即使細微的心輸出量減少也與認知減退相關，尤其是語言、信息處理速度及視空間能力等認知域。BOWN等［18］同時探索了載脂蛋白E-ε4（APOE-ε4）攜帶狀態是否會改變心輸出量和認知功能之間的關系，結果發現在APOE-ε4等位基因攜帶者，較低的心輸出量與相對更差的認知功能相關。MOORE等［19］研究發現，在亞臨床心功能障礙即心輸出量減少患者，MRI檢查額葉、頂葉及海馬體積變小，由于海馬體積變小是認知功能下降的主要病理基礎，提示心輸出量減少可能導致認知功能的下降。

2.1.2 心房及心室體積指數 心房及心室體積指數反映心臟的舒張功能，在最近的一項研究中，研究人員為明確中年人群心臟結構和功能及其從成年早期到中期25年內的變化是否與中年時認知能力下降有關，納入2 653例參與者，利用超聲心動圖檢測其射血分數、心房及心室體積指數，使用蒙特利爾認知評估量表量化其認知功能，在隨訪25年后發現，當心房及心室體積指數越大時，認知能力越差，提示心臟舒張功能與認知功能存在密切關聯［20］。另一項研究通過對BOGALUSA心臟研究中960例受試者進行二維心臟超聲檢測，同時對認知功能進行檢測，同樣發現左室心臟體積指數增加者，認知功能越差［21］。

2.2 MR標志物 心臟MRI既能評估心臟的解剖結構，也能評估其功能。研究表明，利用心臟MRI獲得的一些指標與認知功能之間存在相關性。JEF?FERSON等［22］在排除卒中及心臟疾病后，納入1 114例參與者，收集其腦MRI、心臟MRI及神經心理學等數據，利用心臟MRI獲取左心室射血分數（LVEF），當對LVEF進行四分位數分組時發現，較低四分位數LVEF與視覺延遲回憶存在相關性（P<0.01），表明較低的LVEF值與較差的認知相關。研究者進一步將LVEF四分位數分組，并將最低組（LVEF<55%）與其他三組相比發現，LVEF最低組視覺延遲回憶能力較差，再次證實了低LVEF值與認知損傷存在相關性。在另一研究中，研究者采用MRI檢測輕度認知功能障礙及正常對照者心臟的局部區域心肌運動指數（包括區域應變、應變速率、位移和速度等指標），發現兩者心肌局部區域應變、應變速率和應變速度均存在差異，提示區域心肌運動指數有可能成為神經退行性疾病如阿爾茨海默病的新的定量成像生物標志物［23］。

3 心電圖標志物

心電圖在臨床上作為一種無創、廉價的診斷手段，已被用于各種臨床和亞臨床心血管疾病的檢測。研究發現，心電圖的一些改變，可能提示認知功能損傷。

3.1 靜息心率（RHR） RHR是心電圖可以獲取的最直觀數值，與心血管疾病獨立相關。研究發現，RHR可能與認知功能有關。WANG等［24］在排除心衰等疾病后，通過測量受試者基線時RHR及認知功能并對其隨訪，發現在平均20年的隨訪過程中，與RHR<60次/分的人相比，RHR≥80次/分的受試者總體認知功能下降更大，癡呆發病風險更高。在另一項研究中，IMAHORI等［25］納入2 147例年齡≥60歲的非癡呆人群，利用心電圖記錄其RHR，于2001年—2016年間定期進行隨訪，發現RHR≥80次/分與癡呆存在相關性。該研究結果表明，在一般老年人群中，較高的RHR與癡呆或認知能力下降相關，并且這種關系獨立于血管危險因素存在。在一項關于心臟自主神經功能失調與癡呆及卒中之間關系的研究中，隨訪發現，PHR每增加10次，認知能力下降和癡呆風險增加1.18倍［26］。然而，另一項研究在調整年齡、性別、心臟狀況及高血壓等因素后發現，雖然RHR的升高與不良健康事件有關，但與認知功能卻無明確相關，因此RHR與認知功能的關系尚需進一步確認［27］。

3.2 P波 P波是心房除極波，代表左右心房的激動，P波振幅、P波形態以及P波時限在臨床上與心臟疾病聯系密切。研究發現，P波異常可能與認知下降存在關聯。

在排除心衰、心肌梗死等心臟疾病后，GUTIR?EEEZ等［28］納入ARIC-NCS（社區動脈粥樣硬化風險神經認知研究）隊列中的13 714例參與者，在基線及隨訪過程中進行心電圖檢測，分析P波形態即P波指數（PWIs），并且縱向測量受試者認知功能，通過線性回歸模型評估P波異常與認知功能之間的關系，結果表明在平均18年的隨訪期間，PWIs異常者，癡呆風險增加。

3.3 空間QRS-T角 通過12導聯心電圖獲取的QRS-T數據經矩陣轉換獲得空間QRS-T角，是心室電活動的一個非侵入性亞臨床標志物。為探尋空間QRS-T角異常是否與認知功能下降有關，MAHIN?RAD等［29］選取PROSPER隊列中4 172例無心律失常的受試者，使用MMSE評分評估整體認知功能，stoop測試、字母數字編碼測試（LDCT）、即時圖畫單詞學習測試（PLTi）及延遲圖畫單詞學習測試（PLTd）評估不同認知域，結果發現以寬空間QRS-T角為特征的異常心電活動與隨訪期間LDCT、PLTi、PLTd下降顯著相關。

3.4 心率變異性（HRV） HRV是指逐次心跳周期差異的變化情況，能夠預測心臟性猝死和心律失常性事件，通常采用心電圖上的正常RR間期標準差、正常心跳間逐次差的均方根等指標進行評價。SCHAICH等［30］在一項動脈粥樣硬化的多種族研究中，納入3 018例參與者，利用心電圖記錄其HRV，使用數字符號編碼、數字廣度等測試測定參與者認知功能，結果表明HRV較高的參與者具有更好的認知功能。HILGARTER等［31］納入114例健康受試者進行橫斷面研究，對其進行HRV及認知功能的檢測，通過研究發現，HRV與言語情景記憶之間顯著相關，并且這種相關性獨立于年齡和性別；該研究表明HRV的降低和認知功能的降低相關。在一項針對中年人群HRV與認知功能關系的研究中，研究者納入了2 118例平均年齡45.3歲的中年受試者，基線期心電圖獲取其HRV相關指標，3年后隨訪發現，基線期HRV更明顯的患者執行功能更好［32］。

3.5 QT間期 QT間期是心室除極和復極化時心電圖表現，既往研究發現，一些急性或者慢性神經系統疾病QT間期延長。DANESE等［33］將208例參與者分為對照組、輕度認知功能障礙組及癡呆組，研究QT間期與認知之間的關系，在排除藥物等其他因素導致QT間期延長后，發現癡呆患者尤其是中、重度癡呆患者QT間期明顯延長。但SUEMOTO等［34］的研究卻得到相反結論，其團隊選取1965年—1974年在院就診患者，利用心電圖評估QT間期，結果發現，盡管許多心血管危險因素和心臟結構、功能與中年認知功能下降有關，但是QT間期延長與中年認知功能下降無關。由此可見，QT間期改變是否與認知功能改變相關仍需進一步研究證實。

綜上，與認知功能障礙相關的心臟標志物有心臟血清學標志物、心臟影像學標志物（包括超聲及MR）及心電圖標志物，提示這些心臟標志物可能預測認知功能。然而，一方面個別研究的結果不盡一致，另一方面上述研究部分為單中心橫斷面研究，樣本量偏小，且未能隨訪。未來應進一步開展基于人群的多中心、前瞻性隊列研究以證實心臟生物標志物作為認知功能改變的標志物，并在此基礎上建立并驗證基于心臟標志物的認知功能障礙早期診斷或篩查模型，早日推廣應用。