免疫營養在胃癌圍手術期的應用

楊文榮，崔剛

青島大學附屬泰安市中心醫院營養科，山東泰安 271000

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，每年大約有116萬新生病例。中國胃癌發病率在世界上居于前列，西北、東北地區發病率更高，可能與當地的環境污染和飲食習慣等相關［1］。由于營養物質攝入量減少、腫瘤本身消耗增加、進食不暢、機體分解代謝異常等原因，胃癌患者常伴有營養不良及免疫功能下降，進而嚴重影響患者圍手術期的安全、預后以及輔助治療措施的實施，影響患者術后的效果和長期預后［2］。免疫營養的益處逐漸顯現，越來越受臨床重視。富含各種免疫營養物質的制劑有助于改善患者營養不良狀況、調節機體免疫系統、改善應激狀態、減少并發癥，已成為胃癌患者圍手術期改善預后、調節免疫功能的一種新的治療方法［3］。不過，也有研究認為應用免疫營養并不能降低胃癌患者圍手術期的病死率［4］。本文就胃癌患者圍手術期免疫營養治療現狀進行綜述，為胃癌患者圍手術期免疫營養的臨床應用提供更多的理論指導。

1 胃癌圍手術期發生免疫營養障礙的發病機制

胃癌患者術前營養不良的發生率高達85%［5］。另外，手術創傷、放化療，甚至患者心理狀況等多種因素都會加重營養障礙的發生。這嚴重影響胃癌患者的生活質量，并且增加圍手術期病死率及影響預后［6］。臨床上甚至有胃癌患者直接死于營養不良［7］。

1.1 胃癌對患者產生的損傷和不良影響 胃癌對患者機體產生影響，主要包括：胃癌細胞會大量奪取和消耗患者體內營養物質，造成營養不良；腫瘤細胞釋放的內毒素、免疫和炎性因子等對患者機體代謝產生影響，導致并發癥發生及影響預后。BULMU?等［8］發現，腫瘤患者機體多處于高代謝、高消耗狀態，腫瘤本身會直接消耗和奪取患者體內的各種營養物質。應激反應和腫瘤釋放的炎性免疫因子等都會造成機體產生不同程度的多系統的炎癥反應，最終導致機體肌肉蛋白分解代謝增多、脂肪代謝異常、胰島素抵抗和糖耐量異常及各種代謝綜合征的出現。有些腫瘤組織本身可以釋放5-羥色胺等物質導致患者產生厭食癥［9］。胃癌細胞的直接侵襲和損傷會造成胃腸黏膜破壞進而增加了胃腸道黏膜通透性，腸道內細菌、內毒素、各種抗原等物質都可以通過胃腸道黏膜進入體內，并向肝、脾、胰腺和腸系膜淋巴結等臟器發生遷移，進而降低胃腸道的免疫功能。

1.2 手術對胃癌患者的直接影響 除了腫瘤本身的影響，手術對胃癌患者會產生各種影響和損傷。術前的緊張、焦慮、抑郁和睡眠障礙、禁飲食等會導致患者精神狀態差，使其出現心慌、胸悶和乏力等，這些會加重機體應激反應，增加術后相關并發癥的發生，影響預后。手術應激會加速蛋白質的分解，進一步損傷胃腸道的功能；同時胃癌手術對胃腸道營養吸收與機體代謝的影響也最大。手術創傷和精神狀態產生的應激反應會引起交感神經系統興奮，分泌大量兒茶酚胺，腫瘤的高代謝、高消耗狀態可以引起非常嚴重的負氮平衡。胃癌手術會切除部分或全部胃組織，導致胃壁細胞的損傷和減少，從而會引起比如鈣、鎂、鋅、鐵、各種維生素包括A、D、B1、B12等吸收障礙，引發代謝異常，出現脊髓亞急性聯合變性、wernick腦病等。

另外，胃癌手術可導致胃液和消化酶的分泌量減少，從而導致蛋白質、脂肪等消化吸收率明顯降低。手術的直接創傷、引發的缺血—再灌注損傷、水電解質失衡、失血、術后抗菌藥物的應用等均會造成菌群失衡，進一步破壞腸黏膜屏障［10］。手術相關應激反應導致TNF等多種細胞因子產生，這些細胞因子激活機體免疫系統，還可以通過激活下丘腦—垂體—腎上腺軸，進而使機體炎性反應和免疫反應之間產生相互作用，機體能量消耗隨之增加，進而會加重負氮平衡等［11-12］。

胃癌患者因為各種原因可能會出現營養不良，有些患者病情發展迅速，短期內出現明顯體質量下降，肌肉萎縮，體質量指數下降，影響下一步的手術、放化療等治療，逐漸進入惡性循環狀態，如果此時接受較大范圍的手術治療特別是根治性胃大部切除術，相關并發癥的風險會明顯增加，甚至危及生命［13-14］。MEYER等［15］發現，如果胃癌患者術前存在幽門梗阻等明顯胃部病變，患者的營養和免疫狀況會受影響，術后并發癥的發生率會明顯增高，而圍手術期尤其術前給予免疫營養治療可明顯改善上述情況。

2 營養風險篩查與評估

臨床患者的營養風險篩查與評估至關重要，特別是對于危重癥患者和圍手術期的腫瘤患者，營養風險篩查工具NRS2002是臨床上最常用的營養風險篩查工具之一，適用于所有住院患者［16-17］。對于各種惡性腫瘤患者，多推薦使用PG-SGA量表進行營養評估，其更能有效發現患者營養不良狀態。NRS2002優點是操作簡單而且省時省力，但對營養不良的篩查率偏低；而PG-SGA量表評估相對來講操作較繁瑣，但其優點是對胃癌患者出現的營養不良的檢出率高，所以在臨床上對于胃癌患者，特別是圍手術期的患者進行營養風險評估時，為了避免遺漏真正存在營養不良的患者，多使用NRS2002評分量表和PG-SGA量表同時進行營養風險的評估。

3 臨床常用免疫營養制劑的種類及作用

目前臨床上常用的免疫營養制劑主要有精氨酸、谷氨酰胺、ω-3多不飽和脂肪酸、支鏈氨基酸、核苷酸和各種益生菌制劑等，它們作用機制不同，臨床醫生可根據各種制劑的特點，患者的個人體質及病情需要去選擇適合的免疫營養制劑。

3.1 精氨酸 為一種機體最常見的非必需氨基酸，參與肝臟內鳥氨酸循環，促進尿素的產生，參與體內氨代謝過程。精氨酸的生物學功能還包括參與組織修復、促進傷口愈合、刺激免疫細胞等，還可以作為一氧化氮的前體［18］，一氧化氮通過擴張血管可以改善微血管的灌注。在應激反應、手術、創傷、感染、急危重癥等情況下，精氨酸會被大量消耗，需要外源性途徑補充，如果得不到補充會嚴重影響機體的代謝、組織修復和創傷的愈合等。

3.2 谷氨酰胺 是一種非必需氨基酸，其生物學功能包括作為谷胱甘肽前體抗氧化劑、促進蛋白質合成、促進傷口愈合、為人體腸細胞提供能量，從而維持腸道的完整性。劇烈運動、外傷及手術等應激狀態下攝入大量谷氨酰胺補充劑，可預防肌肉蛋白的消耗，促進手術切口的愈合，加快疾病的恢復。GONZALES等［19］研究發現，谷氨酰胺在腫瘤圍手術期主要是通過修復基因，刺激T淋巴細胞合成分泌細胞因子，增強患者手術或創傷后的免疫力。胃癌患者通過補充谷氨酰胺可以提升自身的免疫力，對腫瘤的控制、術后的恢復和預后都會起到重要作用。

3.3 ω-3多不飽和脂肪酸 是一種常見的多不飽和脂肪酸，常見的有二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸兩種，主要作用是參與維持細胞膜結構的完整性和機體炎性反應的調節等生理過程。據報道，在胃癌患者手術前給予適當劑量的ω-3多不飽和脂肪酸，可以增強患者免疫功能，使患者更好地應對應激反應、維持機體免疫水平、減少術后并發癥的發生［20］。

3.4 核苷酸 是一類由嘌呤堿或嘧啶堿、核糖或脫氧核糖和磷酸質組成的化合物，參與構成核酸，是DNA和RNA的基本組成單位，參與體內各種生理過程，如在蛋白質的合成和分解代謝、磷脂的合成中都起著至關重要的作用，同時參與各種酶活性的調節及機體免疫功能的調控，促進機體的整體營養狀況與代謝平衡，增強機體免疫力和抗病能力［21］。

3.5 微生態制劑 主要有益生菌、益生元、合生元三類。微生態制劑的使用有助于提供有益菌，同時增加有益菌對有害菌的生物抑制，改善腸道內菌群微生態，緩解全身炎癥和應激反應，促進患者腸道營養的吸收，改善腫瘤患者的總體營養狀態［22-23］。

4 免疫營養制劑的應用途徑

腸外營養和腸內營養各有優缺點。其中全腸外營養支持（TPN）能為急危重癥、腫瘤、手術或各種創傷患者提供足夠的營養物質，但仍有部分患者手術后早期可能出現腸源性感染，其主要原因是這種營養支持途徑不能直接進入胃腸道提供給腸黏膜足夠的營養物質，改善腸道菌微環境，維持腸黏膜屏障功能［24］。腸內營養可使免疫營養劑直接通過胃腸道吸收，不僅補充蛋白糾正負氮平衡、改善營養狀況，還可以維持增強胃腸道黏膜的生物屏障和免疫屏障功能，其費用更加低廉，臨床上被廣泛使用［25-26］。只要患者胃腸道功能允許，營養治療一般首選腸內營養。雖然胃癌術后患者容易出現胃腸道麻痹狀態，但小腸功能受到的影響較小，胃腸道麻痹一般會在術后6 h左右緩解，因此胃癌患者術后早期給予腸內營養支持治療是可行的。

腸內營養支持治療途徑有多種選擇，歐洲臨床營養和代謝學會相關指南推薦多采用鼻空腸管管飼和空腸造瘺術。有研究對比了這兩種腸內營養給予途徑的不同特點，發現兩者術后營養評估數據無明顯差異，但鼻空腸管管飼在肛門排氣時間、停止腸外營養治療時間和總體住院時間等方面占一定的優勢［27］。短時間內應用腸內營養治療的患者，可采用鼻腸管營養，如果需要長期管飼可考慮進行空腸造瘺術，需要居家提供營養支持或者放化療期間需要營養支持治療的患者也可選擇空腸造瘺術［28］?？漳c造瘺術出現導管移位、堵塞等相關并發癥的概率高于鼻腸管飼［29］。

5 免疫營養支持治療時機

免疫營養制劑的應用一般要在使用3～5 d后才會逐漸發揮出機體免疫功能調控的作用，所以手術前就要詳細評估患者的營養狀況，篩選出營養不良的患者給予免疫營養支持治療。肛門排氣是術后患者恢復進食的標準，但多數患者手術后6～24 h，其胃腸道電生理功能和胃腸蠕動功能已基本恢復正常。一般建議術后小腸功能恢復后便可盡早給予腸內營養支持，長時間禁食既不利于胃腸道功能恢復，也會引起胃腸黏膜屏障的破壞，故術后早期腸內營養治療是安全可行及必要的［30］。

6 免疫營養臨床應用效果

有研究發現，擬行手術的胃癌患者，術前若存在嚴重營養不良及免疫功能低下，會制約有效治療方法的實施，同時腫瘤的持續生長又使患者的營養不良狀況逐漸加重，產生惡性循環。免疫營養治療可以明顯改善上述情況，阻止病情惡化，讓胃癌患者能安全有效地接受進一步治療［31-32］。營養狀況很差的胃癌患者如果術前接受免疫營養治療，術后的住院時間和住院成本會明顯減少［33］。胃癌患者手術前數天開始口服含有精氨酸、ω-3不飽脂肪酸、谷氨酰胺等營養素成分的腸內營養制劑，可明顯減輕術后出現的炎癥反應，并能提高機體免疫反應水平，同時可以減少手術后胃癱、感染等并發癥的發生率，改善預后［34］。但也有研究認為，治療可能會帶來陰性結果，這可能與患者病情嚴重程度、手術方式有關。

7 腸內免疫營養常見并發癥

腸內營養治療可出現相關并發癥，包括：①管飼相關的并發癥。這是最常見的并發癥，包括腸梗阻、腸管積氣、腸壞死、導管移位或堵塞、空腸造瘺口部位感染等，與手術技巧和方式、導管植入的位置、傷口縫合情況等有關。②營養物質相關并發癥。多表現為營養劑對胃腸道直接刺激反應，包括腹瀉、惡心嘔吐、腹部脹氣、胃腸道痙攣性疼痛、胃排空延遲和食管返流等［32］。腹瀉是最常見的并發癥，多數與營養劑中大量的脂肪引起的脂肪瀉有關，也有可能與營養劑的滲透壓高、保存不善、開封后放置時間過長造成污染等有關［35］。調整輸注速度和提高營養劑溫度可明顯降低胃腸道不良反應的發生。

總之，胃癌患者圍手術期營養狀況對預后會產生明顯影響，所以圍手術期特別是術前盡早進行免疫營養干預，患者術后會明顯獲益，包括營養狀況的改善，術后相關并發癥的降低，病死率的下降。腸內免疫營養治療不僅具有營養支持作用，還可以通過腸道滋養，促使胃腸黏膜的修復進而減少腸源性感染發生，減少菌群失調，降低胃癌術后并發癥的發生。與其他傳統營養支持方式相比，腸內免疫營養具有費用低、患者住院時間短、心理負擔小的特點，其經濟性、安全性和可靠性使其在胃癌患者圍手術期得到越來越廣泛的應用。