急性心肌梗死后死亡危險因素和臨床風險預測模型研究進展

趙慶余，陳文強

山東大學齊魯醫院心血管內科，山東濟南 250012

急性心肌梗死（AMI）已成為造成老年患者死亡的重要原因之一。在美國，AMI患者中≥65歲老年人的比例超過了60%，近幾十年，中國人AMI病死率呈上升趨勢。盡管藥物治療和早期再灌注治療顯著降低了AMI后的病死率，但住院病死率仍高于4%，在某些亞組中甚至可達30%以上。因此，加強AMI患者的管理以降低其病死率對維護我國公民健康和減輕我國醫療系統壓力具有重要意義。臨床醫生通過了解和認識AMI后死亡危險因素，應用更為全面的多變量風險預測模型，能夠為患者及其家屬提供更為直觀和有價值的預后信息，并根據事件的風險向患者提供充分的建議以制定更合理的治療方案，且可以讓醫療資源被合理高效地利用。現從人口學特征、臨床合并癥、生物標志物及臨床風險模型等幾個方面闡述AMI后的死亡風險預測。

1 人口學特征

1.1 年齡 多項研究已經證實，年齡是心肌梗死后短期和長期生存的重要因素。SAHASAKUL等［1］研究顯示，年齡是住院死亡的最佳預測因素。在TIMIⅢ期登記中，75歲的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者與小于75歲的患者相比，冠狀動脈病變彌漫性和嚴重程度更高，不良結局增加［2］。全球急性冠脈事件登記研究（GRACE）的一項分析顯示，年齡每增加10歲，6個月死亡的概率就會增加0.8倍［3］。老年與心血管結構和生理變化有很大關系，這些變化可能使患者更容易發生不良后果，如左室舒張功能異常、全身血管順應性下降、神經激素和自主神經改變等。此外，隨著年齡的增長，凝血因子（如Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ）比抗凝因子（如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S）增多，導致老年患者血栓形成的風險更大。其次，老年患者的冠狀動脈疾病往往更為嚴重和廣泛，藥物不良反應也更大，所以行血運重建術和標準藥物治療的可能性也較低。這些都可能是年齡作為AMI后死亡危險因素的原因。

1.2 性別 目前，由于大部分AMI研究中納入女性患者較少，女性的預后數據不夠完整，因此性別能否預測AMI后死亡仍存在爭議。在RICVAL登記研究中，女性AMI后的早期病死率高于男性［4］。ROMERO等［5］研究表明，與男性相比，女性AMI患者有著相似的早期病死率。更多的研究表明，AMI患者的總體生存率在增加，而性別差異逐漸減弱［6］。男女之間在危險因素上也具有一定差異。與男性不同，無胸痛癥狀、心電圖ST段抬高和糖尿病是女性AMI后死亡的強力預測因素。

2 臨床合并癥

2.1 高血壓 幾十年前，研究證實高血壓患者發生AMI預后較差，高血壓與AMI預后的關系開始被關注。一項前瞻性研究顯示，心肌梗死前血壓長期在160/95 mmHg以上男性患者病死率約是血壓正常者的2倍，28 d總病死率為30%［7］。Honolulu心臟項目對457例日本裔男子AMI后進行的10年隨訪結果顯示，梗死前高血壓是冠心病死亡的唯一獨立預測因素［8］。但瑞典一項研究表明，患者突發AMI時發生高血壓，其長期預后良好［9］。AMI后血壓和預后關系的研究出現了矛盾的結果。一個冠狀動脈藥物項目報道，當收縮壓超過140 mmHg時，5年主要心血管事件發生率更高［10］。在Framingham研究中，研究者對193例男性患者進行5年隨訪，結果表明AMI后高血壓與生存無關［11］。總之，多項研究已證實高血壓與AMI后死亡存在相關性，梗死前、梗死時及梗死后高血壓對AMI預后具有不同的影響。

2.2 糖尿病 與非糖尿病患者相比，糖尿病患者AMI后發生不良事件的風險更高，包括死亡和再發缺血。2017年一項Meta分析研究顯示，糖尿病患者發生AMI后的長期病死率比非糖尿病患者高50%［12］。導致風險增加的原因是多因素的，包括多血管病變、內皮功能障礙及不良左室重構。此外，對AMI伴糖尿病患者的治療不夠積極也可能是造成其高病死率的原因之一。

2.3 腎功能不全 研究認為，任何程度的腎功能不全都是AMI后發生心血管并發癥的潛在危險因素。在終末期腎病患者中，AMI后1年的病死率約為60%。與血肌酐正常患者相比，血肌酐升高患者AMI后1年的病死率更高［13］。慢性腎功能不全可伴有高同型半胱氨酸、低密度脂蛋白氧化增加及一氧化氮生成減少，這可能是促進動脈粥樣硬化發展進而導致AMI不良預后的原因之一。同時，終末期腎病常伴高血壓、貧血和高血容量，容易出現左室肥厚，而左室肥厚是導致心血管疾病死亡的重要危險因素。另外，由于擔心出血風險增加和治療后腎功能惡化，腎功能不全的AMI患者不太可能早期進行冠狀動脈造影和血運重建，這也可能是造成其病死率增加的原因。

2.4 心力衰竭 心力衰竭是AMI后死亡的主要原因之一。HALL等［14］研究顯示，伴有慢性心力衰竭的AMI患者預后很差。一項對13 707例急性冠脈綜合征（ACS）患者的研究也表明，與無心力衰竭患者相比，心力衰竭患者住院期間的病死率增加了3～4倍［15］。盡管AMI后死亡風險較大，心力衰竭患者卻很少會接受早期再灌注治療和指南推薦的藥物治療［15］。

3 生物標志物

3.1 心肌肌鈣蛋白（cTn）/高敏心肌肌鈣蛋白（hscTn） cTnI和cTnT是心肌細胞收縮結構的組成部分，幾乎只在心臟中表達。在AMI診斷上，cTn優于其他所有心肌損傷標志物（如肌酸激酶同工酶和肌紅蛋白），hs-cTn對AMI早期診斷具有更高的靈敏度，在臨床上已被推薦常規應用。

一項在老年退伍軍人中展開的研究證實，ACS患者的cTn越高，其長期病死率越高［16］。TIMIⅢB和GUSTOⅡA試驗表明，cTnT和cTnI水平升高與短期病死率密切相關［17-18］。CHIN等［19］研究表明，cTnI的峰值水平與AMI患者的住院病死率獨立相關。其原因可能是心臟損傷標志物升高的幅度與心肌壞死的程度相關，增加了不良結局的風險。值得注意的是，cTnT和cTnI兩種亞型在預后方面也有不同。WELSH等［20］研究表示，在調整危險因素后，cTnI與心肌梗死和冠心病死亡風險相關性更強，而cTnT與非冠心病死亡風險的相關性更強。或許這種現象可以被歸因為cTnI和cTnT升高的病因不同。例如在某些情況下，非心臟組織可以表達cTnT，某些患有神經肌肉疾病但沒有心臟病證據的患者也可能有cTnT升高，但cTnI卻沒有升高。對于hs-cTn，一項小型臨床研究顯示，它可有效提高AMI的早期診斷，并能準確預測長期病死率［21］。雖然hs-cTn可早期識別出那些可能被忽略的高危患者，但其與AMI預后相關性仍需大型試驗證實。

3.2 B型腦鈉肽（BNP）/N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP） BNP和NT-proBNP主要由心肌細胞分泌，前者具有排鈉、利尿、擴血管等作用，后者無生物活性。患者的BNP和NT-proBNP水平會在AMI發生后升高，其升高水平與心肌梗死面積有關。多項研究已經證實了BNP/NT-proBNP與AMI患者預后的相關性。如DREWNIAK等［22］研究顯示，患者發生AMI后血漿NT-proBNP水平與其1年病死率有關。據報道，BNP和NT-proBNP在預測心血管事件方面優于TIMI評分和GRACE風險評分，并且NT-proB?NP是一個獨立預測因素，當它聯合TIMI或GRACE評分時并不能改善對短期死亡風險的預測價值［23］。

3.3 C反應蛋白（CRP） 炎癥在動脈粥樣硬化的發生發展中起重要作用。CRP是急性期炎癥反應的生物標志物之一，與冠心病患者死亡風險具有相關性。已有多項研究證實，CRP水平升高是AMI后死亡風險的預測因子。如一項Meta分析結果顯示，早期CRP升高可增加ACS患者心血管事件復發或死亡的長期風險［24］。AMI多是由于不穩定斑塊破裂導致，而AMI患者多發斑塊破裂可能與全身炎癥反應有關。有報道顯示，AMI犯罪病變的斑塊破裂與CRP升高相關，CRP升高反映了斑塊破裂的炎癥活性［25］。CRP具有直接促炎作用，可導致內皮細胞功能障礙和動脈粥樣硬化的發生發展；并且CRP可誘導單核細胞表達組織因子（具有促凝作用），這可能有助于炎癥狀態下彌散性血管內凝血和血栓形成，以上可能是CRP導致AMI預后不良的原因。

3.4 miRNA miRNA是一種由22個核苷酸組成的小型非編碼RNA，通過抑制信使RNA的翻譯或誘導特定信使RNA的降解，在轉錄后水平調控基因表達，其可能在導致心肌細胞壞死的代謝過程中發揮作用。最近多項研究表明，四種特異性的miRNA（miR-1、miR-133a、miR-208和miR-499）有望作為診斷AMI的生物標志物［26］。此外，miRNA可能有助于AMI危險分層，作為評估預后的生物標志物。GIDLOF等［27］發現，循環miR-208b或miR-499與心肌梗死后30 d心力衰竭或死亡風險之間存在相關性。在一項針對冠心病患者的研究中，循環miR-197和miR-223被確定為心血管死亡的預測因子［28］。此外，其他研究還證明了miR-134、miR-328和miR-34a與AMI后死亡風險的增加有關［29］。

3.5 其他生物標志物 研究報道了其他一些與AMI后不良預后有關的生物標志物［30］，如反應炎癥活動的生物標志物（IL-6，腫瘤壞死因子-α、降鈣素原）、反應肌細胞破裂的生物標志物（如可溶性CD40）和某些新型心臟生物標志物（如可溶性生長刺激表達基因2蛋白）等。

4 臨床風險預測模型

4.1 GRACE風險評分 GRACE風險評分是一個基于GRACE的數據開發出來的多變量評分模型，主要用來評估ACS患者住院死亡風險［31］。該風險評分包含了以下8個獨立風險因素：年齡、心率、收縮壓、Killip分級、ST段改變、血肌酐水平、心肌酶和入院時心臟驟停［31］。該模型推導隊列的C統計量為0.83，驗證隊列為0.84，在GUSTO-IIB數據庫中驗證時為 0.79。此后，EAGLE 等［32］發明了用來評估ACS出院存活患者6個月死亡風險預測模型，該模型包括以下9個變量：年齡較大、心肌梗死史、心力衰竭史、脈搏加快、收縮壓降低、血清肌酐水平升高、血清心臟生物標志物水平升高、ST段壓低、未接受經皮冠狀動脈介入治療。為了更適用于緊急情況并搭配于數字設備，2014年FOX等發明了更為準確的風險評分模型，即GRACE2.0版本。它比原始版本準確性更高，并且在預測變量中將使用利尿劑替代了Killip分級和血肌酐，使初始數據獲得更加方便。更新后的2.0版本可準確預測短期和長期病死率，使用FAST-MI 2005隊列驗證時1年和3年總人群死亡的C統計量超過了0.82［33］。

4.2 TIMI風險評分 TIMI風險評分包含兩個評分模型，分別對應不穩定心絞痛/NSTEMI和STEMI。前者是在兩項國際、隨機、雙盲Ⅲ期臨床試驗數據（TIMI 11B和ESSENCE試驗）的基礎上建立的，它確定了7個死亡預測因素：年齡≥65歲、≥3個冠狀動脈疾病的危險因素、既往冠狀動脈狹窄≥50%、心電圖ST段偏移≥0.5 mm、既往24 h內發生心絞痛≥2次、既往7 d內使用阿司匹林及血清心臟標志物升高。每個危險因素代表1分，事件發生率隨TIMI評分的增加而顯著增加，它可有效預測14 d時患者的全因死亡率、新發/復發心肌梗死和緊急血管重建的復合終點［34］。STEMI TIMI風險評分是對InTIME Ⅱ試驗中的14 114例患者數據進行分析后建立的，可有效預測接受溶栓治療的STEMI患者的30 d病死率（C=0.78）［35］。該風險評分確定了8個獨立預測因素：年齡65～74歲/>75歲、糖尿病史/高血壓史/心絞痛史、收縮壓<100 mmHg、心率<100次/分、Killip分級Ⅱ～Ⅳ級、體質量<67 kg、前壁ST段抬高/左束支傳導阻滯及距離治療時間>4 h［35］。鑒于 STEMI TIMI風險評分數據來源僅包含溶栓的STEMI患者，未在普通STEMI人群中驗證，MORROW 等［36］在 84 029 例STEMI患者中對該模型進行了驗證，表明TIMI風險評分在接受急性再灌注治療的STEMI患者中也具有良好的死亡預測能力。

4.3 ACTION-GWTG（AR-G）風險評分 AR-G風險評分是由ACTION Registry-GWTG數據庫（包含STEMI和NSTEMI患者）中65 668例患者作為推導隊列、16 336例患者作為驗證隊列所建立的，最終確定的獨立預測因素為：年齡、血肌酐水平、收縮壓、肌鈣蛋白、心力衰竭和（或）心源性休克、ST段改變、心率和外周動脈疾病史。該模型基于患者入院時的基線特征，在預測住院死亡概率方面具有良好的判別性，推導隊列和驗證隊列的C統計量分別為0.85和0.84［37］。

2016年，MCNAMARA 等［38］將心臟驟停患者納入研究并擴大了樣本量，對此模型進行了更新。最后發現9個變量是AMI患者住院死亡的獨立預測因素：即年齡、心率、收縮壓、心臟驟停、心源性休克、心力衰竭、ST段抬高、肌酐清除率和肌鈣蛋白。該模型在推導隊列和驗證隊列中都表現出了很好的預測能力，兩者的C統計量均為0.88。

4.4 SILVER-AMI 6個月死亡風險評分模型 老年AMI患者比年輕患者更容易出現功能障礙，包括認知、力量和感覺區域的障礙。DODSON等［39］在3 006例≥75歲的AMI后出院存活患者的基礎上展開研究，發明了一個可以有效預測該群體6個月死亡風險的模型，以對其提供更恰當的出院后管理決策。與以往模型不同，該模型在傳統心血管危險因素基礎上增加了功能障礙的因素，并與現有的GRACE 6個月死亡風險評分進行了比較。最終該模型確定了15個獨立預測因素，其中4個未包括在以往的風險模型中，即：聽力障礙、行動障礙、體質量減輕和較低的患者健康報告分數。與GRACE模型相比，SIL?VER-AMI死亡風險模型具有更好的辨別性（AUC=0.84 vs 0.76，P<0.001）。

4.5 CLIP風險評分 CILP風險評分是一個基于生物標志物的預測AMI合并心源性休克患者的30 d死亡風險預測模型。該模型的推導數據源于CUL?PRIT-SHOCK試驗中的458例患者，在58種生物標記物中最后確定胱抑素C、乳酸、IL-6和NT-proBNP為最強獨立預測因素。該模型判別能力良好，內部驗證C統計量為0.82，外部驗證C統計量為0.73。由于此評分模型不需要考慮臨床醫生的經驗差別和與記憶相關的病史、癥狀等因素，也不需要手工評分，且這4種生物標志物已充分運用于臨床，較易獲得，因此該模型具有較高的客觀性和可行性［40］。

5 總結

風險預測對于AMI患者的臨床診療決策至關重要，可以幫助臨床醫生識別高危患者，使這些患者可能受益于更密切的監測和更積極的治療以降低病死率。此外，對于風險極高的患者，客觀的評分可以為患者和家屬設定期望，決定是否姑息治療以減輕家庭經濟壓力和節省緊張的醫療資源。建議所有AMI患者出院前進行早期風險評估和長期風險評估，以制定合理的二級預防管理方案，提高生存率。