高尿酸血癥導致腎結石形成機制的研究進展

張開能，柯昌興

昆明醫科大學第二附屬醫院泌尿外科，云南昆明 650101

我國泌尿系結石整體發病率為1%～5%，南方地區高達5%～10%，年新發病率為（150～200）/10萬例，發病率呈逐年上升趨勢。腎結石以中老年人多發，20歲以前較少見。泌尿系結石住院率位居泌尿外科常見疾病首位，每年10%～25%有癥狀或無癥狀腎結石患者需要手術干預。近年，高尿酸血癥患病率呈上升趨勢，已成為高血壓、高血脂、高血糖之后的“第四高”。據統計，我國高尿酸血癥發病率為13.3%。越來越多的研究表明，高尿酸血癥是腎結石發病的危險因素，然而對高尿酸血癥導致腎結石形成的機制研究較少，現對其進行綜述。

1 尿酸代謝及高尿酸血癥形成原因

尿酸是一種弱有機酸，嘌呤代謝的最終產物。尿酸來源有內源性和外源性兩種形式。內源性來源由細胞核蛋白分解代謝產生，占總尿酸的80%；外源性來源主要是高嘌呤飲食，占總尿酸20%，如肉、動物器官、魚、甜面包和酵母等。尿酸產生后主要由腎臟和胃腸道排出，腎臟排出三分之二，胃腸道排出剩余三分之一尿酸的大部分，其他如皮膚、指甲、頭發、唾液等也參與尿酸的排泄。血尿酸流經腎小球、腎小管，經過分泌以及重吸收后，只有6%～10%隨尿液排出。尿酸在腎小管內重吸收、分泌的過程均有相關尿酸鹽轉運蛋白轉運，尿酸鹽轉運體重吸收和分泌的平衡保障體內尿酸代謝處于穩態，尿酸鹽轉運蛋白由相關基因編碼［1-2］。在胃腸道中，部分尿酸被細菌轉化為氨和二氧化碳，氨要么在尿液中被吸收和排泄，要么被細菌用作能源，二氧化碳則以氣體的形式排出。

導致高尿酸血癥的原因較多，包括內源性生成增多、外源性攝入增多以及尿酸排泄減少。內源性生成增多的原因有分解代謝增加以及嘌呤合成過程中酶的缺乏。骨髓或淋巴增殖性疾病、接受化療、地中海貧血、溶血性貧血、紅細胞增多癥和鐮狀細胞病等都是細胞周轉率高的疾病，核酸產生和周轉增加，導致內源性嘌呤產生增加。次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶缺乏、Ⅰ型膠原沉積病等先天代謝缺陷可伴有高尿酸血癥。外源性攝入增多包括：大量攝入動物蛋白，如豬肉、牛肉、魚或家禽，以及富含嘌呤的蔬菜，如蘆筍和豆類，會增加尿酸負荷，并可能導致高尿酸血癥。介導尿酸重吸收以及分泌的尿酸鹽轉運蛋白功能異常以及使用某些藥物（如利尿劑、抗結核藥物等），均可能導致尿酸在腎臟重吸收、分泌出現紊亂而導致高尿酸血癥等。

2 高尿酸血癥導致腎結石形成的機制

潘顯陽等［3］研究指出，高尿酸血癥患者腎結石發生率為27.5%。一項關于韓國男性［4］的研究顯示，腎結石的發病風險與血尿酸水平的升高呈劑量—反應，隨血尿酸水平的增加，腎結石的發病率隨之增加。高尿酸血癥導致腎結石形成的機制可能與異質成核、腎損傷、炎癥反應、合并代謝綜合征等有關。

2.1 異質成核 核是最早的結晶，小的核不穩定，在低于一定閾值時，結晶溶解勝過結晶生成。當促石因素增加而抑石因素減少時將導致結晶生成。促石因素能夠促進核穩定，促石因素主要指尿中溶質超飽和。抑石因素使核不穩定，阻止結晶的生長和聚集，包括：鎂、枸櫞酸、腎鈣素、Tamm-Horsfall黏蛋白、尿橋蛋白、必庫林等。結晶核在尿中通過異質成核過程，在上皮、細胞殘骸或其他結晶表面吸附形成核，結晶附著于固定的位置也能延長結晶暴露于飽和尿中的時間，有利于結晶生長和聚集。

人體尿液平均pH值為5.9，正常范圍為4.8～7.4。尿酸以尿酸及尿酸鹽的形式存在，當尿酸水平升高時，相應的尿酸鹽水平升高，導致尿酸鹽水平超飽和，尿酸鹽結晶隨之析出，啟動一系列的結晶聚集、滯留、成核、黏附等，最終形成結石。尿酸導致結石形成受pH影響。pH<5.5時，尿酸以不太易溶的尿酸存在，大量尿酸導致尿酸沉積、積聚，最終形成尿酸結石。pH>6.0時，尿酸以相對易溶的尿酸鹽形式存在，大量尿酸存在時，尿酸根過飽和，當存在大量鈉鹽時，尿酸鈉析出，尿酸鈉鹽可作為成核因子而啟動草酸鈣異質成核的作用，隨后草酸鈣在尿酸或尿酸鈉鹽的表面取向附生，最后在焦磷酸鹽以及酸性粘多糖等結石抑制物活性降低的基礎上形成草酸鈣混合尿酸結石。

2.2 腎損傷 腎結石形成的一個重要機制是腎損傷，高尿酸血癥可導致腎損傷而介導結石形成。YANG等［5］認為腎損傷的程度與尿酸水平呈正比。覃天資等［6］的研究指出，高尿酸血癥腎結石患者較正常尿酸腎結石患者同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys-C）、β2-微球蛋白（β2-MG）、α1-微球蛋白（α1-MG）水平明顯升高，以上四個指標均能反映腎損傷。

高尿酸血癥通過損傷腎臟誘發腎結石形成的機制包括：尿酸鹽結晶機械性損傷、梗阻性腎病、炎癥因素、氧自由基損傷、腎血液動力學改變等。尿酸鹽在流經腎小球及腎小管時，可直接摩擦、嵌頓、切割腎組織，并在集合系統聚集造成梗阻，使尿液瘀滯促進結石形成。尿酸鹽長期聚集在腎間質以及腎小管，造成腎小管上皮萎縮及腎間質纖維化，并最終導致慢性腎臟病，腎結石的發病率也隨之增加。研究表明，尿酸鹽作用下腎小管上皮細胞發生氧化并產生自由基，導致細胞微結構發生改變、細胞受損，細胞不能發揮正常功能［7-8］。腎損傷后腎小管吸收和分泌功能受損導致尿液中溶質飽和度增加，大量尿酸鹽、草酸等析出可導致尿酸結石、草酸鈣結石等形成。損傷的細胞以及組織可作為結晶固定附著點，使結晶暴露尿中的時間延長，有利于結晶生長及聚集［6］。

2.3 炎癥反應 炎癥反應對腎結石的形成也發揮著重要作用。結石晶體產生后，腎間質中巨噬細胞大量聚集，吞噬晶體并轉運，最后遷移到腎乳頭的部位，同時刺激腎小管上皮細胞產生趨化因子，將單核/巨噬細胞吸引到晶體沉積的部位，激發炎癥反應，造成血管內皮細胞損傷及腎小球硬化［9-10］。尿酸鹽結晶作為一種信號，激活NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）信號通路，IL-1β和IL-18隨之分泌和釋放，IL-1β激活IL-1信號通路和髓樣分化因子依賴的核因子-κB引起炎癥反應，IL-1β還可促進IL-6、IL-8、IL-17a的釋放，IL-1β作用下血管活性氧產生增加而導致血管內皮細胞功能異常；IL-18促進腫瘤壞死因子-γ、IL-2和IL-12的產生，介導中性粒細胞的浸潤和聚集，IL-18也能誘導動脈平滑肌細胞的增殖和遷移，加重腎纖維化［11］。張燕子等［11］研究發現，高尿酸血癥腎病患者IL-1β與IL-18水平增高。尿酸激活Toll樣受體-4，引起免疫調節失調并誘發免疫炎癥反應［12］。一系列的炎癥反應導致腎小管上皮損傷，腎間質結構功能改變，為溶質的析出以及結晶的生長及聚集提供了平臺［13-14］。

2.4 合并代謝綜合征 代謝綜合征是一種以血脂異常、腹型肥胖、高血糖和高血壓為特征，以胰島素抵抗為病理生理基礎的代謝紊亂綜合征。代謝綜合征以老年群體常見，年輕人較少。現有研究證實，高尿酸血癥作為代謝性疾病，與代謝綜合征密切相關，高尿酸血癥常與高血糖、高血壓、高血脂、肥胖等合并存在［15］。研究表明，高尿酸血癥是代謝綜合征的獨立危險因素，高尿酸血癥人群較尿酸正常人群代謝綜合征發病率明顯升高［16］。

王芹等［16］的研究表明，隨著血尿酸水平的升高，患者腰圍、BMI等隨之升高。在最近一項研究中，無論亞洲、非洲、歐美，無論年齡、種族，肥胖與尿酸水平呈正相關［17］。肥胖患者常伴有腰圍和BMI增大。肥胖患者往往攝入量大于消耗量，攝入大量的高嘌呤、高脂肪食物以及啤酒等，嘌呤合成增加，同時新陳代謝的核酸總量增加，導致尿酸增多并引發高尿酸血癥。肥胖患者產生大量的游離脂肪酸，導致極低密度脂蛋白大量生成，從而加速磷酸戊糖途徑中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸產生的新嘌呤合成，最終導致尿酸水平升高及高尿酸血癥形成［18-19］。肥胖引起的胰島素抵抗和高胰島素血癥，能夠促進腎小管對鈉耦合尿酸鹽，最終尿酸鹽重吸收增多引起高尿酸血癥。李如一［20］的研究指出：高尿酸可通過參與激活脂質從頭合成途徑中ChREBP和SREBP-1c的表達促進果糖介導的脂質代謝紊亂和肝臟脂質積累。尿酸可促進脂肪細胞的增殖和氧化應激反應，而脂肪中的氧化應激反應可導致肥胖。肥胖患者可通過增加尿鈣及草酸排泄導致草酸鈣等結石的形成，也可通過胰島素抵抗降低尿液pH導致尿酸結石等形成。

血尿酸水平增高導致血管內皮受損，內皮細胞釋放一氧化氮下降，血管收縮，血壓升高，同時腎臟血管收縮，腎小球濾過率下降，激活腎素血管緊張素醛固酮系統，導致機體血壓升高。高尿酸還可刺激腎素血管緊張素系統，導致高血壓并加速動脈粥樣硬化［21］。ZHENG等［22］指出，高血壓的發病風險與血尿酸水平呈劑量—反應關系。林立建等［23］的研究也指出，尿酸每增加59.5 μmol/L，發生高血壓的概率就增加23%。高血壓也會導致高尿酸血癥發生，長期使用利尿劑控制血壓造成機體血容量減少，尿酸重吸收增加；長期高血壓導致機體微血管病變以及腎內動脈硬化，進而影響腎小管代謝尿酸，誘發高尿酸血癥。所以，高尿酸血癥與高血壓互為因果，高尿酸血癥容易導致高血壓，高血壓也會導致高尿酸血癥。高血壓又能通過增加尿鈣、降低枸櫞酸、氧化應激等導致結石形成。

研究發現，高尿酸血癥患者合并高脂血癥率為64.1%，而非高尿酸血癥患者僅為20%［24］。常巍等［25］研究發現，LDL和TG是高尿酸血癥的危險因素，且高TG血癥者更易患高尿酸血癥，郭珺等［26］的研究也得出相同的結論。血脂蛋白脂酶升高可導致血尿酸代謝障礙，同時脂蛋白脂酶的活性逐漸喪失，使三酰甘油分解也隨之減少，導致體內三酰甘油水平升高［27］。血尿酸升高可促進低密度脂蛋白氧化和脂質過氧化，也能通過減少脂聯素和增加單核細胞趨化因子來影響脂肪細胞的功能［28］。脂肪分解時可產生酮體和游離脂肪酸，影響尿酸排泄而導致高尿酸血癥形成［29］。脂代謝異常可引起腎動脈硬化，使腎血流量減少，導致腎尿酸鹽排泄障礙，形成高尿酸血癥。

研究發現，約25%的糖尿病是由于高尿酸血癥導致的，糖尿病的發病風險隨血尿酸的水平增高而升高［30］。另外一項研究表示，高尿酸血癥是胰島素抵抗和2型糖尿病的獨立危險因素［31］。胰島素抵抗是2型糖尿病的一個重要機制，高尿酸血癥導致糖尿病可能是通過胰島素抵抗介導的，一項研究發現2型糖尿病伴高尿酸血癥患者的胰島素抵抗顯著高于單純2型糖尿病患者［32］。高尿酸血癥可激活單核細胞NF-κB，釋放腫瘤壞死因子-α、IL-6、氧化應激和ROS增加等，導致胰島素抵抗增加；尿酸鹽能通過在胰島β-細胞沉積破壞β-細胞功能；高尿酸血癥也能抑制機體組織攝取葡萄糖。胰島素抵抗導致機體代償性分泌更多胰島素，產生高胰島素血癥，胰島素水平增加可通過影響尿酸鹽轉運子的表達而影響尿酸排泄導致高尿酸血癥形成；胰島素抵抗也能促使糖酵解過程中的中間產物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉移，導致血尿酸生成增多。長期高血糖水平會使血紅蛋白發生糖基化，增高的糖基化終末產物可引起氧自由基增多，進而使膜脂質過氧化增強，導致血尿酸代償性增高［33］。糖尿病導致腎臟微血管病變，進一步導致腎臟缺血、缺氧，腎小球硬化，最終尿酸排泄減少形成高尿酸血癥。高血糖及胰島素抵抗導致草酸鈣結石、尿酸結石等的形成。

高尿酸血癥是代謝綜合征的危險因素，代謝綜合征反過來作用于高尿酸血癥，兩者常合并存在。代謝綜合征的任一子特征都能導致結石的形成，而高尿酸血癥也能通過異質成核、腎損傷、炎癥反應等導致結石，高尿酸血癥作為代謝性疾病，常與代謝綜合征合并存在，共同導致結石的形成。

3 展望

高尿酸血癥已成為影響人類身體健康的代謝性疾病，血尿酸升高不僅引起痛風，也能導致急慢性腎臟病、增加心血管疾病發病等，更重要的是能夠合并代謝綜合征導致腎結石的發生。高尿酸血癥可通過異質成核、腎臟損傷、炎癥反應以及合并代謝綜合征等導致腎結石的形成，不僅僅是尿酸結石，也包括其他類型結石。理解高尿酸血癥導致腎結石的機制，做到早期干預以及治療，可以顯著降低高尿酸血癥伴腎結石的發生。對于高尿酸血癥，尤其是合并代謝綜合征患者，必須降低尿酸并控制代謝綜合征中的高血壓、高血脂、高血糖等，采用飲食控制為主藥物為輔的手段。